Complete Recovery from Undertreated Wernicke-Korsakoff Syndrome Following Aggressive Thiamine Treatment


積極的なチアミン治療後、治療不十分のウェルニッケ-コルサコフ症候群からの完全な改善

THOMAS PAPARRIGOPOULOS et al. Complete Recovery from Undertreated Wernicke-Korsakoff Syndrome Following Aggressive Thiamine Treatment

in vivo 24: 231-234 (2010)

Abstract. Background: Wernicke-Korsakoff syndrome(WKS) is a neuropsychiatric condition which results from thiamine deficiency, most commonly due to alcohol abuse.

The prognosis of WKS is poor and its outcome depends mainly on prompt treatment. Case Report: A 52-year-old male with a ten-year history of heavy alcohol abuse was

admitted in hospital and treated for WKS. Ataxic and oculomotor symptoms promptly reversed following standard treatment but no change was observed in higher mental

functioning. Although the protracted WK symptoms made the patient’s improvement unlikely, aggressive treatment with thiamine (600 mg/day orally and 300 mg/day

intramuscularly) fully reversed the condition within two months. Conclusion: Even though prolongation of undertreatment of WKS typically precludes significant improvement of symptoms due to irreversible damage of the brain, at least in some cases, higher thiamine doses (over 500 mg/day) for a longer period (at least three months) than usually recommended should be tried.

 

WKSは通常アルコール乱用によるチアミン欠乏によりひきおこされる比較的よくある、潜在的に致命的な神経精神的な状態である。WEは高い死亡率に関連する急速相であり通常、典型的な臨床パターン;動眼神経障害、運動失調症状、精神状態の変化を呈する。KSはその疾患の次におこる慢性型であり、記憶の重篤な障害や他の認知機能の比較的小さな障害を呈する。WKSの予後は良くない、そしてその結果は主として迅速な治療に左右される。(1-3)本症例研究は遅延性の積極的なチアミン治療後に治療不十分なWKSから完全に回復した報告第2例目を記載する(4)。

 

症例報告

52歳男性、10年来の重度のアルコール乱用(ワイン3L以上/日)

持続的な行動異常と認知の悪化にて神経内科から精神科に転科。

神経内科:WE症状:重度の姿勢、歩行失調、水平性眼振、両側外転神経麻痺、混迷。

1カ月前より、飲みまくり、重度の栄養失調、持続性の嘔吐があり。

1ヶ月間、神経内科で治療;チアミン100mg/日筋注、その他のビタミン剤の投与により、失調、動眼神経麻痺は改善した。しかし、高次精神機能の変化は見られなかった。

精神科;TPOの見当識障害高度、イライラ感、攻撃的、視覚的、聴覚的幻覚、重度の

逆行性、前向性健忘、作話

神経心理学的検査:すべての領域で高度の障害

MMSE 10/30

検査:macrocyte, 葉酸の低下、肝酵素の増加、脂肪肝

脳波:びまん性δ~θ波、脳MRI:脳室周囲や皮質下白質の多発性びまん性病変;小血管angiopathy、中等度の皮質萎縮、脳室の拡大、軽度の感覚運動性軸索障害性多発神経障害が電気生理的に検知された。

 

治療;長引いたWK症状は患者の改善の見込みはなかったが、チアミンによる積極的治療(600mg/日経口、300mg/日筋注)が開始された。3週間以内に患者の幻覚や行動障害は完全に改善し、精神安定剤は中止された。一方、認知障害は着実に改善し、翌月には見当識障害は改善し、作話は消失した。精神障害の時期の限定的な健忘のみ残存した。MMSEは29/30となり、すべての神経心理学的検査のスコアは大幅に改善した。発症12カ月後、アルコールはやめており、完全に健康に機能している。

 

考察

本症例報告はWKSの予防や治療に関する医療専門家の限定された知識や間違った医療情報を説明し、同時にチアミン補充の投与量や期間に関するいくつかの新しい選択肢を示唆する。より正確に言えば、既存のガイドラインにもかかわらず、この重要な問題の系統的な研究が欠如するため、WEの治療に関する一般的な合意はない。エクスパートオピニオンでは、経静脈的または、筋注によるチアミン補充治療;臨床的改善が停止するまで250mg/日数日間、その後はチアミン補充の経口投与の継続を数カ月、30mgX2/日を示唆している。

(2、5―6)特に、英国のガイドラインでは、WEの治療として、最初は500-700mg筋注8時間ごと、そして250mg/日で継続する(5)

しかしながら、本例は、持続的な症状を有する症例では500-600mgの高容量のチアミン投与の延長を考慮すべきであることを示している。本例では、眼球運動障害と運動失調は最初のビタミン投与により、迅速に改善したが、一方、混迷とWKSの認知障害は2カ月以上持続した。部分的な治療により、患者がWKSの中間的な段階にあり、より積極的な治療後に最終的な改善がもたらされたかもしれない。一方、不適切に治療されたWKSは一般的に非可逆的であると考えられているが、晩期の自然の改善も除外することはできない。この広く信じられている信念は、約25%が完全改善していると報告したVictorらの知見により挑戦されている(3)。Carotaらは診断が数カ月されず、チアミン治療後に劇的に改善した

症例を記載している。

チアミン必要量は健康人で1日1-2mgである。この必要量は、十二指腸粘膜を障害することにより、エタノールがチアミン吸収を90%まで減少させ、慢性アルコール乱用により増加する。神経系のチアミンの予備は2-3週で十分であることを考慮すると、チアミン欠乏はむしろ急速におこりうる。このことは、WKSの進展の感受性に個人間の差異によりさらに決定されるいくつかの複雑な神経毒性機序により、神経細胞、グリア、血管内皮細胞に影響を与える。十分な吸収を確保するために、非経口的なチアミン補充が急性期のWKSの治療選択である。非経口的なチアミン投与はBBBでの能動的取り込みや追加的な受動的な拡散により、CNSのチアミンレベルを急速に増加させる(1-2、5―7)。

本例でのWKSの悪化寄与因子:

栄養不良、嘔吐、アルコールの飲みまくりなどが、チアミン予備を枯渇させたと推定された。WKSの不十分な治療の長期化は視床の非可逆的な障害により、症状の著明な改善を妨げる。通常、推奨されるチアミン量をタイムリーに治療介入を行っても、WKSの状態を戻すことができないことがある。少なくとも、WKS症状が持続する場合は高容量のチアミン投与(500mg以上/日)、少なくとも3カ月は試みるべきである。

しかしながら、数カ国では適当なチアミン製剤が入手不能(事態をさらに複雑化している)を考慮すると、この方策はより体系的に検討されるべきである。

References

1 Thomson AD and Marshall EJ: The natural history and pathophysiology of Wernicke’s encephalopathy and Korsakoff’s psychosis. Alcohol Alcohol 41: 151-158, 2006.

2 Sechi G and Serra A: Wernicke’s encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 6: 442-455, 2007.

3 Victor MV, Adams RC and Collins GH: The Wernicke–Korsakoff Syndrome and Related Neurologic Disorders Due to Alcoholism and Malnutrition. F.A. Davis, Philadelphia, 1989.

4 Carota A and Schnider A: Dramatic recovery from prolonged Wernicke-Korsakoff disease. Eur Neurol 53: 45-46, 2005.

5 Thomson AD, Cook CH, Touquet R and Henry JA: The RoyalCollege of Physicians report on alcohol: guidelines for managing Wernicke’s encephalopathy in the accident and emergency department. Alcohol Alcohol 37(6): 513-521, 2002.

6 Agabio R: Thiamine administration in alcohol-dependent patients. Alcohol Alcohol 40: 155-166, 2005.

7 Singleton CK and Martin PR: Molecular mechanisms of thiamine utilization. Curr Mol Med 1: 197-207, 2001.

 

日本神経治療学会教育講演;宮嶋裕明教授;ビタミン学と神経疾患

ビタミンB1;20日で欠乏、0.35mg/1000kcal必要、1日1,1mg

ビタミンB1欠乏;

コルサコフ症候群:

アルコール性では視床・乳頭体障害により、コルサコフ症候群がおこりやすい。

VB1 (チアミン)トランスポーター遺伝子変異によるウェルニッケ脳症類似の兄弟例

N Eng J Med 360: 1792, 2009

兄19歳から発作的に繰り返す眼瞼下垂と複視、失調性歩行、軽度の意識障害

血中VB1基準値内

過労、ストレスを契機に10回の同様症状、そのうち、2回は痙攣があった。

甘味を好み、肉、野菜はとらない

VB1100mg内服していたが、6~8週間休むと発症しやすかった。

36歳3主徴と全身けいれんにて入院

VB1大量静注600mg/日にて3日で回復した。

発症時の頭部MRI;中脳水道周囲、視床内側の高信号域

 

弟 20歳から兄と同様の発作を繰り返した。

21歳けいれんを伴う意識障害から低酸素状態になり人工呼吸器を装着、3年後に死亡。

血中VB1欠乏なし

兄弟;VB1トランスポーター遺伝子、SLC19A3遺伝子の変異が同定。

培養細胞で発現させた変異蛋白のVB1取り込み機能は有意に減少。

WSは3主徴を呈する代謝性脳症であるが、すべての症候がそろうのは17%程度で、全体の3割は軽度の意識障害のみである。多くはアルコール依存症、VB1が含まれない中心静脈栄養、妊娠悪阻、インスタント食品の飲食などの発症要因を持っているが、明らかでないこともある。

検査では血中VB1値の低下が必須条件であるが、個人によって定められた基準値では欠乏状態であることもビタミンに関してはあり得る。血中ビタミン値は個人差が大きく、最低必要量と最高必要量に1000倍以上の差がみられることがある。

今回の症例では、VB1の静注600mg/日2日間、その後4日間は300mg/日静注するのが

最も効果的であった。

しかし、海外ではすでにそれ以上の使用量が推奨されている。

VB1500mg静注を1日3回、2日間行い、その後は500mg1日1回5日間行う。

 

Galvin R et al. EFNS guidelines for diagnosis, therapy and prevention of Wernicke

Encephalopathy. European Journal of Neurology 2010, 17: 1408–1418

Background: Although Wernicke encephalopathy (WE) is a preventable and treatable

disease it still often remains undiagnosed during life.

Objectives: To create practical guidelines for diagnosis, management and prevention

of the disease.

Methods: We searched MEDLINE, EMBASE, LILACS, Cochrane Library.

Conclusions and recommendations:

1 The clinical diagnosis of WE should take into account the different presentations of

clinical signs between alcoholics and non alcoholics (Recommendation Level C);

although prevalence is higher in alcoholics, WE should be suspected in all clinical

conditions which could lead to thiamine deficiency (good practice point – GPP).

2 The clinical diagnosis of WE in alcoholics requires two of the following four signs;

(i) dietary deficiencies (ii) eye signs, (iii) cerebellar dysfunction, and (iv) either an

altered mental state or mild memory impairment (Level B).

3 Total thiamine in blood sample should be measured immediately before its

administration (GPP).

4 MRI should be used to support the diagnosis of acute WE both in alcoholics and

non alcoholics (Level B).

5 Thiamine is indicated for the treatment of suspected or manifest WE. It should be

given, before any carbohydrate, 200 mg thrice daily, preferably intravenously (Level

C).

6 The overall safety of thiamine is very good (Level B).

7 After bariatric surgery we recommend follow-up of thiamine status for at least

6 months (Level B) and parenteral thiamine supplementation (GPP).

8 Parenteral thiamine should be given to all at-risk subjects admitted to the Emergency

Room (GPP).

9 Patients dying from symptoms suggesting WE should have an autopsy (GPP).

 

 

What is the efficacy of thiamine treatment in WE?

The efficacy of thiamine for WE has been assessed in only one double-blind randomized clinical trial [21]. Due to several methodological shortcomings it is in our

opinion a class III study. Thiamine hydrochloride was given to 107 patients in doses of 5, 20, 50, 100 and 200 mg im daily for 2 days, with assessment of effect on the third day by a single neuropsychological test, suggested to be sensitive to cognitive impairment. The authors concluded that the 200 mg dose was superior to the mean result of all the other dosages. This study was evaluated in a Cochrane review concluding that in comparison to the 5 mg dose 200 mg was significantly more effective [22]. In another randomized double-blind study 10 mg thiamine or placebo were given to elderly people with subclinical thiamine deficiency [23]. These people did not have WE. Quality of life was enhanced by providing thiamine supplements.

There is no consensus on the optimal dose of thiamine, its preparation form, duration of treatment, or the number of daily doses. Pharmacokinetic studies show a blood half-life of free thiamine of only 96 min [18] so it can be speculated that giving thiamine in two or three daily doses might achieve better penetrance to the brain and other tissues than a single daily dose [24].

According to many case reports, treatment with either 100 or 200 mg thiamine given intravenously has cured the disease in non alcoholics. On the other hand, this has not always been the case in alcoholics. Alcoholic patients with WE may need higher daily doses and 500 mg three times daily has been recommended [25,26]. The reason for the discrepancy is unclear. Alcoholics may have had previous subclinical episodes of the disease leading to permanent damage in the brain before admission to hospital with WE or the often coexistent severe alcohol withdrawal syndrome may have resulted in permanent damage of the brain tissue due to excess glutamate liberated in the brain [27].

引用文献

21. Ambrose ML, Bowden SC, Whelan G. Thiamin treatment and working memory function of alcohol-dependent people: preliminary findings. Alcohol Clin Exp Res 2001;

25: 112–116.

25. Thomson AD, Cook CC, Touquet R, Henry JA, Royal College of Physicians L. The Royal College of Physicians report on alcohol: guidelines for managing Wernicke’s

encephalopathy in the accident and Emergency Department. Alcohol Alcohol 2002; 37: 513–521.

26. Sechi G, Serra A. Wernicke’s encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007; 6: 442–455.

Sechiの総説は読む価値あり。

Differential diagnosis: The MRI signal characteristics and lesion sites are not entirely specific for Wernicke’s encephalopathy. Therefore, other possible causes of acute encephalopathies need to be differentiated, particularly when the clinical history does not reveal a definite predisposing factor related to Wernicke’s encephalopathy, or when the response of neurological signs to the administration of thiamine is unclear. These conditions include paramedian thalamic infarction (top-of-the-basilar syndrome),

ventriculoencephalitis, Miller-Fisher syndrome, primary cerebral lymphoma, Behçet’s disease, multiple sclerosis, Leigh’s disease, variant Creutzfeldt-Jakob disease,

paraneoplastic encephalitis, severe hypophosphataemia, acute intoxication from methyl bromide, and chronic intoxication from bromvalerylurea.)

(150 Weidauer S, Nichtweiss M, Lanfermann H, Zanella FE. Wernicke’s encephalopathy: MR findings and clinical presentation. Eur Radiol 2003; 13: 1001–09.

152 Brechtelsbauer DL, Urbach H, Sommer T, Blumcke I, Woitas R, Solymosi L. Cytomegalovirus encephalitis and primary cerebral lymphoma mimicking Wernicke’s encephalopathy. Neuroradiology 1997; 39: 19–22.

153 Zurkirchen MA, Misteli M, Conen D. Reversible neurological complications in chronic alcohol abuse with hypophosphatemia. Scweiz Med Wochenschr 1994; 124: 1807–12.

154 Squier MV, Thompson J, Rajgopalan B. Case report: neuropathology of methyl bromate intoxication. Neuropathol Appl Neurobiol 1992; 6: 579–84.)

 

Management

Wernicke’s encephalopathy is a medical emergency, and in patients in whom the disorder is suspected thiamine should be initiated immediately, either intravenously or intramuscularly, to ensure adequate absorption. Because thiamine hydrochloride can be inactivated by heat, its solutions should be fresh. A recent Cochrane review indicates that there is insufficient evidence from randomised controlled trials to guide the clinician as to the optimum dose, frequency, route, or duration of thiamine treatment for prophylaxis or treatment of Wernicke’s encephalopathy due to alcohol misuse. However, studies by Cook, Thompson, and colleagues support several different regimens for patients with the disorder and those at risk of developing it. Specifically, patients who have signs indicative of Wernicke’s encephalopathy should be treated empirically with a minimum of 500 mg thiamine hydrochloride (dissolved in 100 ml of normal saline), given by infusion over a period of 30 min, three times per day for 2–3 days. Where there is no response, supplementation may be discontinued after 2–3 days. Where an effective response is observed, 250 mg thiamine given intravenously or intramuscularly daily for 3–5 days, or until clinical improvement ceases, should be continued. Doses of thiamine between 100 mg and 250 mg per day apparently may not restore vitamin status, improve clinical signs, or prevent death. In particular, when patients with Wernicke’s encephalopathy are inappropriately treated with low doses of thiamine, the biochemical abnormalities caused by thiamine deficiency can lead to irreversible brain damage.This damage may lead to death, with an estimated mortality rate of about 20%, or to the chronic irreversible form of the encephalopathy (Korsakoff’s syndrome) in 85% of survivors. Recent data from a controlled study into the therapeutic benefits of thiamine in alcohol-dependent patients without clinically apparent Wernicke’s encephalopathy

indicate that at least 200 mg of parenteral thiamine may be required to improve neurological symptoms. Prophylactic treatment—intramuscular administration of 250 mg thiamine once daily for 3–5 consecutive days—should be used in all people with severe alcohol withdrawal, poorly nourished patients, and people with poor diet and signs of malnutrition.

 

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