「変わりゆく心房細動管理」プラザキサカプセル発売2周年講演会


2013年3月27日 プラザキサカプセル発売2周年講演会

「変わりゆく心房細動管理」熊谷浩一郎

Kubo: Neurology 66:1539,2006 (久山町study)

心原性脳塞栓症の予後:1年生存率50%、5年生存率30%

Singer DE et al. The Net Clinical Benefit of Warfarin Anticoagulation in Atrial Fibrillation. Ann Intern Med 151:297, 2009

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc2777526/

CHADS2 2点以上で有効

Gage BF et al. Validation of Clinical Classification Schemes for Predicting Stroke Results From the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285:2864-2870.

http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=193912

CHADS2

Congestive heart failure                 1

Hypertension                           1

Age >75                                1

Diabetes                             1

Stroke                                 2

Atarashi H et al. Present Status of Anticoagulation Treatment in Japanese Patients With Atrial Fibrillation. A Report From the J-RHYTHM Registry. Circ J 75:1328, 2011

https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/75/6/75_CJ-10-1119/_pdf

CHADS2スコア0-1  50%を占める

CHA2DS2-VASc Score

Congestive heart failure/LV dysfunction     1

Hypertension                              1

Age≥75                                    2

Diabetes mellitus                        1

Stroke/TIA/TE                             2

Vascular disease

[prior myocardial infarction, peripheral artery disease, or aortic plaque]   1

Age 65-74                                 1

Sex category [ie Female gender]            1

“This refined (2009) Birmingham schema was also tested with a point-based scoring system, the CHA2DS2-VASc score , whereby scores of 0 = low, 1 = intermediate, and ≥ 2 = high risk.”

CHA2DS2-VASc

CHADS2スコアが0点、1点の患者で心原性脳塞栓を発症した患者をCHA2DS2-VAScで評価すると、大部分が1点、2点となる。

http://rockymuku.sakura.ne.jp/zyunnkannkinaika/CHA2DS2-VASc%20HAS-BLED.pdf#search=’CHA2DS2VASc

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jcc2011/201109/521687.html

Lip GY et al Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. Stroke 2010; 41: 2731-2738.

http://stroke.ahajournals.org/content/41/12/2731.long

HAS-BLED

HAS-BLEDスコアは、2010年にPistersらが提唱した抗凝固療法中の心房細動患者における出血性リスクの評価方法(1)で、下記の7項目からなる9点満点のスコア。

•Hypertension:高血圧(収縮期血圧>160mmHg) 1点

•Abnormal Renal/Liver Function:腎/肝機能障害 各1点

•腎機能障害 (透析、腎移植後、Cr>2.26mg/dl)

•肝機能障害 (慢性肝疾患、ビリルビンが正常上限の2倍以上、AST/ALT/ALPが正常

上限の3倍以上)

•Stroke:脳卒中 1点

•Bleeding or predisposition:出血の既往もしくは出血性素因 1点

•Labile INR:不安定なPT-INRのコントロール 1点

•Elderly(>65) 1点

•Drugs/alcohol:薬剤/アルコール 各1点

•抗血小板剤もしくはNSAIDsの使用

•アルコール依存

•0点=低リスク(1年間の大出血発症リスク:1%前後)

•1-2点=中等度リスク(2-4%)

•3点以上=高リスク(4-6%以上)

参考文献

1) Pisters R et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138:1093-100

http://journal.publications.chestnet.org/article.aspx?articleid=1045174

2) Lip GY et al. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score.J Am Coll Cardiol. 2011;57:173-80

http://ac.els-cdn.com/S0735109710043378/1-s2.0-S0735109710043378-main.pdf?_tid=554153a2-a189-11e2-b49c-00000aab0f6b&acdnat=1365562378_74c2d00a09dbcd0325a5ee95498dd39a

HAS-BLED 3点以上は減量

クレアチニンクリアランス(CCr 35以下は禁忌)

Cockcroff-Gault計算式

http://www.ne.jp/asahi/akira/imakura/Creatinine_Clearance.htm

85歳以上、やせた女性は出血が多い。WFが良い

http://stroke-memorandum.blogspot.jp/ (脳卒中メモランダム)

新規抗凝固薬の使い分け

ダビガトラン     リバーロキサバン   アビキサバン

年齢      85歳以下       75歳以下      80歳以下

体重      50㎏以上       50㎏以上      60㎏以上

CCr                    30以上        15以上     Creatinin 1.5mg/dl以下

CHADS2    1以上         2以上       1以上

1日投与回数  2回          1回(通常15mg) 2回(通常5mg)

利点     2 doseのデータあり   1錠        有効かつ安全

一包化       死亡率低下

欠点      ディスペプシア     飲み忘れ      モニターがない

APTT                                          PT

対策

1. 減塩、減量、運動+降圧薬

2. CHADS2 1点以上 プラザキサ

3. βブロッカー;メインテート、アーチスト

質問

対照薬のWF使用時のPT-INRのコントロールはどうなっていますか?

コントロール良好な場合だと、新規抗凝固薬と差はないのではないでしょうか?

TTR:Time in Therapeutic Range PT-INR治療域内時間

TTR60%であるとの回答であったが、低いのではと質問した。

http://www.ebm-library.jp/att/conferences/2012/jcs/12031806.html

第76回日本循環器学会学術集会(JCS 2012) 2012年3月16~18日,福岡

Controversy 4 ワルファリン vs 新規抗凝固薬

トロンビン阻害剤:経験知の蓄積 2012.4.5

小松 隆氏(岩手医科大学)【3月18日】

心房細動患者における脳卒中予防療法としては長年ワルファリンが用いられてきたが,2011年にトロンビン阻害剤ダビガトランが発売され,今年1月には第Xa因子阻害剤リバーロキサバンの製造販売が承認された。現在,第Xa因子阻害剤は他にapixaban,エドキサバンの開発も進んでおり,選択肢は今後さらに増えると予想される。このような状況を受けて「Controversy 4 ワルファリン vs 新規抗凝固薬」(座長:新博次氏,犀川哲典氏)と題したセッションが企画され,活発な討論が行われた。

ここでは,4番目に登壇した小松隆氏(岩手医科大学)によるトロンビン阻害剤,第Xa因子阻害剤の問題点およびワルファリンと新規抗凝固薬の使い分けについての発表内容を紹介する。小松氏はワルファリンをファーストチョイスとするという立場から講演を行った。

1. わが国におけるワルファリンの評価

2. 第Xa因子阻害剤:大規模臨床試験から得られた安全性・有効性に利便性が付加

3. トロンビン阻害剤:経験知の蓄積

●トロンビン阻害剤の問題点

RE-LYの結果から,ダビガトランは消化管出血発症率がワルファリンより高く,注意が必要と考えられる。また大出血リスクとしてはワルファリンとほぼ同様で,高齢,腎機能低下例,抗血小板薬併用例で上昇する(Circulation 2011; 123: 2363-72)。わが国における市販後調査によると,重篤な出血事象が発現した138例のうち60%は1ヵ月以内に発現している。その後も持続して発現しているため,継続的な観察が必要である。

●第Xa因子阻害剤の問題点

ROCKET AFでは,治験薬を1回以上投与された集団の治験薬投与下における解析ではリバーロキサバンのワルファリンに対する優越性が認められたが,投与中止後にその優越性は消失した。これはリバーロキサバンからワルファリンに切り替える際に脳卒中/全身性塞栓症イベントの発症率が上昇したためと考えられ,イベント発症例の半分が切り替え後2週間,残りは4週以内に発生している。実臨床ではリバーロキサバンからワルファリンに移行するとき特に注意が必要である。

また,ROCKET AFのサブ解析(Circulation 2011; 124: A16903)では大出血の予測因子として年齢,女性,拡張期血圧上昇,消化管出血の既往などがあげられ,ダビガトランのリスク因子と同様となっている。さらに,J-ROCKET AFでは,抗血小板薬併用例で出血事象の増加がみられた。

●新規抗凝固薬の問題点

以上から新規抗凝固薬の問題点をまとめると,腎機能障害例,高齢者での使用に注意が必要であること,凝固モニタリングのチェックが必要であること,飲み忘れによる効果の低下が速いこと,薬剤費が高いことなどである。新規抗凝固薬にも適切な使用が必要と考えられる。

●現時点でのワルファリンと新規抗凝固薬の使い分け

ワルファリンは長年使用されてきた有益な薬剤である。PT-INR治療域内時間(TTR)が良好であれば生命予後も良好であり(Arch Intern Med 2007; 167: 239-45),TTR 60%以上を担保できれば,75歳以上の高齢者,抗血小板薬併用例,消化管出血既往例,腎機能障害(クレアチニンクリアランス30~50mL/分以下)といった症例に対してもワルファリンで管理可能と考えられる。

新規抗凝固薬のよい適応例としては,小松氏は個人的な意見としながらも,食物制限を嫌う患者,抗凝固療法を初めて行う患者(ワルファリン投与未経験例),TTRが不良な非高齢者,内服コンプライアンスが良好な患者,観血的検査・手術が必要な患者などを挙げ,「薬剤選択および投与量の決定に際しては,患者背景を十分に検討し,常にリスク・ベネフィットのバランスを配慮することが重要である」とまとめた。

参考総説:

是恒之宏:ワルファリン対照試験を読み解く際の留意点‐TTRの重要性―

第皿相国際共同試験の結果が既に報告されている新規経口抗凝固薬として,ダビガトラン,リバーロキサバン,アピキサバンの3剤がある。RE-LY試験(ダビガトラン), ROCKET AF試験(リバーロキサバン)、ARISTOTLE試験(アピキサバン)におけるワルファリン群のTTR(平均値/中央値)は,それぞれ64.4%/67%,55%/58%,62.2%/66.0%であり,各試験で異なっていた。

非弁膜症性心房細動患者の脳卒中発症抑制における新規経口抗凝固薬の有効性と安全性はワルファリンを対照とした臨床試験において評価される。今後もワルファリンを対照とした新規経口抗凝固薬の臨床成績が報告されると思われるが,それらの臨床成績を読み解くには,各試験におけるワルファリン群の臨床効果を同じレベルで判断するのではなく,INRコントロールの程度,すなわちTTRを勘案して新規経口抗凝固薬との臨床効果を比較することを忘れてはならない。

Morgan CL et al. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thrombosis Research 124 (2009) 37–41

Fig. 1. Cox proportional hazards model for survival to post atrial-fibrillation stroke for

patients at moderate or high risk of stroke CHADS2 ≧2 by level of warfarin control.

https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/75/4/75_CJ-11-0191/_article

Hori M et al. Efficacy and safety of dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation–sub-analysis in Japanese population in RE-LY trial. Circ J. 2011;75(4):800-5.

https://www.jstage.jst.go.jp/article/circj/76/9/76_CJ-12-0454/_article

Hori M et al. Rivaroxaban vs. warfarin in Japanese patients with atrial fibrillation – the J-ROCKET AF study –. Circ J. 2012;76(9):2104-11

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