統合失調症はオリゴデンドロサイトの異常が原因か?

第50回名古屋神経病理アカデミー 2013年7月13日

第50回記念ミニシンポジウム

テーマ「精神疾患と神経疾患の再癒合」進行:入谷 修司(名古屋大学)

「統合失調症死後脳研究の時代―From the graveyard to the fertile ground―」

名古屋大学精神医学 尾崎紀夫先生

「パーキンソン病:神経心理学的アプローチ」

昭和大学神経内科 河村 満先生

尾崎先生の講演会を拝聴するのは初めてであったが、統合失調症の研究がかなり進んでいることに驚いてしまった。しかも、僕が30年以上前から10数年間以上研究テーマにしていた中枢神経髄鞘形成細胞であるoligodendrocyteが統合失調症に深く関係していることが明らかになっていたのだ。

症例1.精神病症状を呈した神経梅毒

50歳男性「殺される」「妻が殺す」

脳MRI-FLAIR;海馬に高信号域

症例2.Frontotemporal dementia(FTD)

統合失調症と診断されていた症例があり。

VELAKOULIS, D., et al. Frontotemporal dementia presenting as schizophrenia-like psychosis in young people: clinicopathological series and review of cases. The British Journal of Psychiatry, 2009, 194.4: 298-305.

http://bjp.rcpsych.org/content/194/4/298.short

症例3 抗NMDA受容体脳炎 16歳女性

統合失調症、卵巣奇形腫

統合失調症のPCPモデル:NMDA受容体機能仮説

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168010210001628

IRITANI, Shuji, et al. Immunohistochemical study of vesicle monoamine transporter 2 in the hippocampal formation of PCP-treated mice. Neuroscience research, 2010, 68.2: 125-130.

Neurodevelopment modelについて

Myelinationの障害

Interneuronの減少

Excitatory – (?)の増加

INSEL, Thomas R. Rethinking schizophrenia. Nature, 2010, 468.7321: 187-193.

http://www.nature.com/nature/journal/v468/n7321/abs/nature09552.html

RAPOPORT, J. L.; GIEDD, J. N.; GOGTAY, N. Neurodevelopmental model of schizophrenia: update 2012. Molecular psychiatry, 2012, 17.12: 1228-1238.

http://www.nature.com/mp/journal/v17/n12/abs/mp201223a.html

家族性統合失調症

DISC1蛋白質の減少:軸索伸長に関与

Oligodendrocyteの異常;多数の論文があり。

FLYNN, S. W., et al. Abnormalities of myelination in schizophrenia detected in vivo with MRI, and post-mortem with analysis of oligodendrocyte proteins. Molecular psychiatry, 2003, 8.9: 811-820.

http://www.nature.com/mp/journal/v8/n9/abs/4001337a.html

TKACHEV, Dmitri, et al. Oligodendrocyte dysfunction in schizophrenia and bipolar disorder. The Lancet, 2003, 362.9386: 798-805.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673603142894

HÖISTAD, Malin, et al. Linking white and grey matter in schizophrenia: oligodendrocyte and neuron pathology in the prefrontal cortex. Frontiers in neuroanatomy, 2009, 3.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2713751/

receptor protein tyrosine phosphatase α(RPTPα)と統合失調症尾崎先生の教室の仕事。

Ptpra⁻/⁻ miceは統合失調症症状を示し、myelination関連遺伝子を減少させた。RPTPA遺伝子部位の多型が統合失調症と関連していた。患者死後脳でのRPTPαのmRNAがdorsolateral prefrontal cortexで低下していた。

Takahashi N, et al. Loss of function studies in mice and genetic association link receptor protein tyrosine phosphatase α to schizophrenia. Biol Psychiatry. 2011;70(7):626-35.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3176920/

BACKGROUND:

Solid evidence links schizophrenia (SZ) susceptibility to neurodevelopmental processes involving tyrosine phosphorylation-mediated signaling. Mouse studies implicate the Ptpra gene, encoding protein tyrosine phosphatase RPTPα, in the control of radial neuronal migration, cortical cytoarchitecture, and oligodendrocyte differentiation. The human gene encoding RPTPα, PTPRA, maps to a chromosomal region (20p13) associated with susceptibility to psychotic illness.

METHODS:

We characterized neurobehavioral parameters, as well as gene expression in the central nervous system, of mice with a null mutation in the Ptpra gene. We searched for genetic association between polymorphisms in PTPRA and schizophrenia risk (two independent cohorts, 1420 cases and 1377 controls), and we monitored PTPRA expression in prefrontal dorsolateral cortex of SZ patients (35 cases, 2 control groups of 35 cases).

RESULTS:

We found that Ptpra⁻/⁻ mice reproduce neurobehavioral endophenotypes of human SZ: sensitization to methamphetamine-induced hyperactivity, defective sensorimotor gating, and defective habituation to a startle response. Ptpra loss of function also leads to reduced expression of multiple myelination genes, mimicking the hypomyelination-associated changes in gene expression observed in postmortem patient brains. We further report that a polymorphism at the PTPRA locus is genetically associated with SZ, and that PTPRA mRNA levels are reduced in postmortem dorsolateral prefrontal cortex of subjects with SZ.

CONCLUSIONS:

The implication of this well-studied signaling protein in SZ risk and endophenotype manifestation provides novel entry points into the etiopathology of this disease.

最後に、一つの論文だけ読む場合は下記を推奨する(ニューロドクター乱夢)。

TAKAHASHI, Nagahide, et al. Linking oligodendrocyte and myelin dysfunction to neurocircuitry abnormalities in schizophrenia. Progress in neurobiology, 2011, 93.1: 13-24.

In conclusion, imaging, anatomical, molecular, and genetic evidence indicate that there is an abnormality in oligodendrocyte/myelin in schizophrenia, and it is becoming clear that oligodendrocyte loss/dysmyelination is a primary deficit in the disorder and can lead to the several neuronal deficits observed in schizophrenia, such as altered synaptic function and altered circuitry. A further understanding of the role of oligodendrocyte/myelin in schizophrenia would provide new insights into the treatment of this disease.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3622281/(この論文の中に下記の質問に関する回答が記載されていた)

田中謙二,池中一裕: 白質の可塑性と疾患の関わり 実験医学 VoL28 No.5(増刊)830, 2010

一時oligodendrocyte maniaになっていた自分が統合失調症の分野でこのような進展があったことを知り、衝撃的な知的興奮を感じた。

最後に質問をしたいと思ったが、司会の入谷先生は河村先生への質問を会場から1名を許可しただけで、時間が超過しているため、終了を宣言した。必ず、質問をする者にとっては、不満が残る終わり方であった。尾崎先生に質問したいことは下記のようなことであった。

「私も先生と同じく中京病院で研修しました。また、1980年代から90年代にかけて

研究テーマであったoligodendrocyteが統合失調症の病態に深く関与していることを知り、非常に驚きました。膨大なデータを示されたので、理解が不十分ですが、次の質問をします。髄鞘形成が大脳白質の特定部位に幼少期から思春期にかけて障害される機序はわかっているのでしょうか?髄鞘形成障害がglutamateの減少→GABAの減少→dopamineの増加を来すという機序が理解できなったので、ご教示ください。また、J-ADNIでは、正常高齢者を対象として前向き研究が行われていますが、統合失調症では健常児を対象とした前向き研究は行われているのでしょうか?」

追加の文献:

WHITFORD, Thomas J., et al. Schizophrenia, myelination, and delayed corollary discharges: a hypothesis. Schizophrenia bulletin, 2012, 38.3: 486-494.

Abstract

Any etiological theory of schizophrenia must account for at least 3 distinctive features of the disorder, namely its excessive dopamine neurotransmission, its frequent periadolescent onset, and its bizarre, pathognomonic symptoms. In this article, we theorize that each of these features could arise from a single underlying cause—namely abnormal myelination of late-developing frontal white matter fasciculi. Specifically, we suggest that abnormalities in frontal myelination result in conduction delays in the efference copies initiated by willed actions. These conduction delays cause the resulting corollary discharges to be generated too late to suppress the sensory consequences of the willed actions. The resulting ambiguity as to the origins of these actions represents a phenomenologically and neurophysiologically significant prediction error. On a phenomenological level, the perception of salience in a self-generated action leads to confusion as to its origins and, consequently, passivity experiences and auditory hallucinations. On a neurophysiological level, this prediction error leads to the increased activity of dopaminergic neurons in the midbrain. This dopaminergic activity causes previously insignificant events to be perceived as salient, which exacerbates the budding hallucinations and passivity experiences and triggers additional first-rank symptoms such as delusions of reference. The article concludes with a discussion of the implications of the theory and some testable predictions which may form a worthwhile basis for future research.

http://schizophreniabulletin.oxfordjournals.org/content/38/3/486.full

追加:2009年11月30日

西の横綱?学会、研究会で最も質問するドクター!

先日、順天堂大学神経内科の服部教授の講演を聞く機会があった。パーキンソン病の発症機序について、まだ論文になっていない内容や、投稿中の研究成果を披露してくださり、ひさしぶりに知的な興奮を覚えた。内容についてはここには書けないが、ぼくは5つの質問を投げかけた。最先端の研究をやっていて、世界の他の研究者との競争が激しくて、最初にめざしていたジャーナルでは論文が採用されなかったとか、chief editorとの意見の違いなどを話された。

ところで、ぼくは学会や研究会で質問をすることが多い。発表者がどんなに有名な教授であっても、臆せずに疑問があれば、挙手している。2年前に数人の教授から先生は的確な質問をしていると言われたことがあった。また、関東のある大学教授は“先生は質問をすることにかけては、西の横綱ですね、よく勉強していますね”と言われた”。ちなみに、東の横綱は東京都老人総合研究所神経病理の村山繁雄先生であると言われた。

先日行われた日本神経感染症学会で学会初のCPCのdiscussantに選ばれた。難しい症例(16歳時に複視とふらつきで発症後,急速に進行し2年間で植物状態となった死亡時27歳男性)であり、かなり時間をかけて、Pubmedを利用して文献検索をし、文献収集を行った。ぼくの診断は若年発症のプリオン病であったが、プリオン病の専門家(東北大学北本哲之教授)は、臨床プロフィールから、プリオン病は考えにくいとのことであった。なぜなら、10代発症のプリオン病は日本では今までに報告されたことがなかったからである。外国の文献を見ると10代発症の症例(変異型プリオン病は別にして)があり、脳MRI画像や認知症や神経症状の急速な進展から、プリオン病専門ではないぼくからみると、プリオン病しか考えられなかった。懇親会でぼくを推薦した理由は、“医局全体の意見として、先生が一番適任である”とのことであり、准教授が推薦してくれたようだ。でも、最終診断が間違えてなくて、よかった。間違えていたら、大恥をかくところだった

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19372767?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=1

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marugametorao について

神経内科専門医 neurologist
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