「エピジェネティクスと神経変性疾患」東大岩田淳准教授

「エピジェネティクスと神経変性疾患」 2013年10月30日

東大 岩田淳准教授 第27回神経内科認知症研究会

岩田淳先生はご高名な岩田誠先生のご子息である。福井で行われた日本神経治療学会でのAD治療の展望に関する講演に感銘を受けた。今回の研究会の担当世話人になったので、名古屋に招待した。名古屋での講演は初めてだそうだ。当初のタイトルとは変更になったが、ADの病態解明に関する新たなチャレンジを拝聴することができ、感銘した。

エピジェネティクスと言う言葉は聞きなれなかったので、前もって文献を収集して予習をしていった。

前川真人: Epigenetics の基礎と臨床応用、臨床検査54:1689-1692,201

(Medical Online(当院では採用)で閲覧可能)

永田健一、岩田淳:神経変性疾患のエピジエネティクス、 チャイルドヘルス15:178

(Medical Onlineで閲覧可能)

今回のメインテーマはエピジェネティクスについての解説と最近発表された下記の論文の紹介であった(PDに関する論文も紹介された)。村山繁雄先生との共同研究で多数の剖検脳での検討であった。mRNAや蛋白は死後変化を受けるが、CpGメチル化は死後24時間でも変化がないとのことであった。投稿論文の査読者が正常対照と比べて2%のAPPメチル化の増加の意義についてはどうなのかとの質問があったそうだ。ここではうまく説明できないが、彼は大胆な仮説を提示していた。実際の論文を読んでみたいと思った。

Iwata, Atsushi, et al. “Altered CpG methylation in sporadic Alzheimer’s disease is associated with APP and MAPT dysregulation.” Human molecular genetics (2013): ddt451.

http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2013/10/04/hmg.ddt451

Abstract

The hallmark of Alzheimer’s disease (AD) pathology is an accumulation of amyloid β (Aβ) and phosphorylated tau, which are encoded by the amyloid precursor protein (APP) and microtubule-associated protein tau (MAPT) genes, respectively. Less than 5% of all AD cases are familial in nature, i.e. caused by mutations in APP, PSEN1 or PSEN2. Almost all mutations found in them are related to an overproduction of Aβ1–42, which is prone to aggregation. While these genes are mutation free, their function, or those of related genes, could be compromised in sporadic AD as well. In this study, pyrosequencing analysis of post-mortem brains revealed aberrant CpG methylation in APP, MAPT and GSK3B genes of the AD brain. These changes were further evaluated by a newly developed in vitro-specific DNA methylation system, which in turn highlighted an enhanced expression of APP and MAPT. Cell nucleus sorting of post-mortem brains revealed that the methylation changes of APP and MAPT occurred in both neuronal and non-neuronal cells, whereas GSK3B was abnormally methylated in non-neuronal cells. Further analysis revealed an association between abnormal APP CpG methylation and apolipoprotein E ɛ4 allele (APOE ɛ4)-negative cases. The presence of a small number of highly methylated neurons among normal neurons contribute to the methylation difference in APP and MAPT CpGs, thus abnormally methylated cells could compromise the neural circuit and/or serve as ‘seed cells’ for abnormal protein propagation. Our results provide a link between familial AD genes and sporadic neuropathology, thus emphasizing an epigenetic pathomechanism for sporadic AD.

http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A8%E3%83%94%E3%82%B8%E3%82%A7%E3%83%8D%E3%83%86%E3%82%A3%E3%82%AF%E3%82%B9

エピジェネティクス

http://ja.wikipedia.org/wiki/DNA%E3%83%A1%E3%83%81%E3%83%AB%E5%8C%96

DNAメチル化

http://www.dojindo.co.jp/letterj/140/review/01.html

がん細胞を制御するエピジェネティクス(この分野での研究が最も盛んで臨床ですでに薬剤が使用されている)

http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/divisions/medical_cell_biology/pdf/2009_06.pdf

中尾光善:疾患エピジェネティクス:解明の糸口はゲノム情報の表現にあり 基礎の基礎

細胞工学 Vol.28 No.6 ,522, 2009

下記が岩田先生が兼任する組織のHPである。

http://www.epigenetics.jst.go.jp/

科学技術振興機構 さきがけ エピジェネティクスの制御と生命機能

http://www.jst.go.jp/kisoken/crest/research_area/ongoing/34_0419.pdf

エピゲノム/エピジェネティクス~生命の適応戦略としてのエピジェネティクスとその破綻による疾患~

http://crest-ihec.jp/public/epigenome_mental.html

精神疾患とエピゲノム

http://crest-ihec.jp/public/epigenome_book.html

エピゲノムが“わかる”本

参考文献:

岩田先生の研究テーマの一つは「アルツハイマー病の早期検出と介入についての研究」

岩田淳:アルツハイマー病の根本治療薬の開発の現況と展望一神経変性疾患のコホート研究の先行例として 実験医学 30: No13(増刊)2168, 2012

(Medical Onlineにて閲覧可能)

Atsushi Iwata and Takeshi Iwatsubo: Disease-modifying therapy for Alzheimer’s disease: Challenges and hopes. Neurology and Clinical Neuroscience 1 (2013) 49–54

http://www.wiley.co.jp/blog/health/?p=1919

http://blog.with2.net/link.php/36571

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