CIDPの免疫グロブリン大量療法ー-iPS細胞由来の抗体産生細胞からの抗体産生技術の開発の必要性-

        CIDPの免疫グロブリン大量療法に思う

  -iPS細胞由来の抗体産生細胞からの抗体産生技術の開発の必要性-

先日の神経内科の薬剤説明会にて、CIDPの新しい治療ガイドラインの紹介があった。

最後の方で、CIDPでグロベニンIを使用している患者の6割が2か月ごとに使用しているとの報告があった。また、3週間ごとに1g/kgのIVIg(年間1000万円以上)の投与する治験が始まるそうだ。最後に質問したが、1回の治療費が100万円、年間で600万円は非常に医療費がかかる。また、維持療法だと1000万以上かかるが、医療経済的に問題が多い。

本来なら、再発時にIVIgを投与することになっていると思うが、どうでしょうか?

そして次の質問をした。このような高価な治療法は問題なので、他の治療法の治験は行われていないのか?免疫抑制剤の効果は限定的で補助療法としてのみ。

CIDPの病態は何であろうか?IVIgの作用機序は多種あるが、何が効いているのだろうか?そして、最後に次のコメントをした。iPS細胞から抗体産生細胞を作製し、抗体を産生する技術はどうなっているのか?この技術が確立され、市場に出るのは10年後ぐらいかなと予測しているが、その時にはあなたの会社が倒産しているかもしれないとブラックジョークを発してしまった。今月、行われる日本神経治療学会、日本神経免疫学会で質問してみたいと思う。

参考:インターネット検索をしてみると、上記の件について研究しているグループが存在した。しかも、特許をとっていた。

B細胞由来iPS細胞およびその用途

http://www.google.com/patents/WO2010027062A1?cl=ja

また、今年の9月に千葉大学の桑原教授による講演会があった。その時には、上記の疑問は湧いてこなかった。

2013/09/18

CIDPの診断と治療 Update

~2013新ガイドラインをふまえて~

祖父江;IVIgの維持療法についての治験

飯島正博;CIDP治療の最新のトピックス

1.ファーストラインの治療

有効性が確立

ステロイド

van Schaik, Ivo N., et al. “Pulsed high-dose dexamethasone versus standard prednisolone treatment for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (PREDICT study): a double-blind, randomised, controlled trial.” The Lancet Neurology 9(2010): 245-253.

http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(10)70021-1/abstract

60mg 10か月で60%改善

IVIg

PE:他の療法が無効な場合、他の療法が有効なことがあり

Gorson, K. C., Allam, G., & Ropper, A. H. (1997). Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Clinical features and response to treatment in 67 consecutive patients with and without a monoclonal gammopathy. Neurology, 48(2), 321-328.

他の病気があり

Eftimov, F. et al (2012). Long-term remission of CIDP after pulsed dexamethasone or short-term prednisolone treatment. Neurology, 78(14), 1079-1084.

(Cure or long-term remission can be achieved in about one-quarter of patients with CIDP after 1 or 2 courses of pulsed dexamethasone or 8-month daily prednisolone. In treatment-nonresponsive patients, the diagnosis CIDP should be reconsidered.)

Brain 2013 精巣のリンパ腫;名大

http://brain.oxfordjournals.org/content/136/8/2563.full

2.補足的治療:免疫抑制剤

3. 維持療法

従来;再発確認後の投与

再発を繰り返すと、軸索変性

これを予防

Hughes, Richard AC, et al. “Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial.” The Lancet Neurology 7.2 (2008): 136-144.

http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(07)70329-0/abstract

最初2g/kg 2-4日間投与、その後 3週ごとに 1g/kg 1-2日投与

Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial

Arch Neuol 2011 68:862 Na channel

fingolimod国際治験

Intravenous immunoglobulin versus intravenous methylprednisolone for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2012 11; 493

http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(12)70093-5/abstract

Steroid 脱落例が多いが再発が少ない IVIgと比較して

問題点

単相性29%  Neurology 48;321

出口戦略?

TAG-1 軸索障害の合併に関与 http://www.neurology.org/content/73/17/1348.short

Iijima, M., et al. Single nucleotide polymorphism of TAG-1 influences IVIg responsiveness of Japanese patients with CIDP.” Neurology 73.17 (2009): 1348-1352.

軸索とシュワン細胞間の相互作用にかかわる

新規治療法の可能性

脱髄を来たす病態の抑制(抗炎症作用)

軸索健全性の維持と再髄鞘化の誘導(新規治療法の可能性)

 

「CIDPの診断・治療・予後」桑原 聡

1.診断基準と臨床病型

Pathogenesis of CIDP

神経根数ミリ 運動神経の末梢部;blood-nerve barrierがない

EFNS/PNS (JPNS 2005, 2011)

2.病型を決めるもの

Dyck        AAN1991     EFNS/PNS2005

臨床病型    両側対称性    2肢以上     typical CIDP

atypical CIDP

Polyradiculoneuropathy;

典型的CIDP

2か月以上進行する対称性の運動感覚障害 近位筋と遠位筋ともに障害

Typical CIDP: 抗体介在性 distal terminal/root

MADSAM:細胞性免疫 multifocal;神経幹中間部に局所性病変

Typical CIDP; Diffuse along the nerve

抗体介在性+BNBの障害

3.電気診断

Safety factor for motor conductance 通常は5から7 異常は1以下

Motor; branch point

Abnormal median-normal sural sensory responses (AMNS;Bromberg 1993)

Typical CIDPで見られる GBSでも見られる

DADS

CMT1a uniform slowing without block

4.治療と予後

Typical CIDP

3者とも有効

遠位型;いずれにも反応、単相性に寛解

びまん型;ステロイド有効率は半数、治療依存性再発

非対称型 MADSAM

慢性進行

IVIg,免疫抑制剤半数有効

亜急性増悪 中間部型 ステロイド

無反応例もあり;新規治療薬が必要

MADSAM; 完全寛解0%

http://semmelweis-kutatoegyetem.hu/wp-content/uploads/2012/10/Scheidl_et_al_Neuromuscular_Disorders_2012.pdf

Kuwabara S et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: Clinical subtypes and their correlation with electrophysiology. Clinical and Experimental Neuroimmunology 2: 41–48, 2011

Table 1. Clinical subtypes of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy

1. Modified from EFNS/PNS guideline (2010). Multifocal motor neuropathy and anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy are excluded.

2. CIDP, chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy.

Typical CIDP

Chronically progressive, stepwise or recurrent symmetric proximal and distal weakness and sensory dysfunction of all extremities, developing over at least 2 months; cranial nerves might be affected; and absent or reduced tendon reflexes in all extremities

Atypical CIDP

Distal acquired demyelinating symmetric

Multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy (Lewis–Sumner syndrome)

Focal CIDP (involvement of the brachial or lumbosacral plexus or of one or more peripheral nerves in one upper or lower limb)

Pure motor CIDP

Pure sensory CIDP

http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1478-7547-8-14.pdf

Cost-utility of Intravenous Immunoglobulin (IVIG) compared with corticosteroids for the treatment of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP) in Canada

http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1478-7547-8-14.pdf

An analysis of AAN’s evidence-based guideline for IVIg use in neurologic disorders Provider impact and payer perspectives

http://neurologiahu.ufsc.br/files/2012/08/Evidence-based-guideline-for-IVIg-use-in-Neurology_AAN_2012.pdf

Vallat, Jean-Michel, Claudia Sommer, and Laurent Magy. “Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: diagnostic and therapeutic challenges for a treatable condition.” The Lancet Neurology 9.4 (2010): 402-412.

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