エラーカタストロフ:コロナウイルスの複製エラーがウイルスの自壊を招く


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パンデミックの波が形成される理由の一つは、RNAウイルスの複製が早いと、複製エラーが多数発生し、RNAウイルスが生存できなくなり、自壊が開始されるというような仮説を児玉龍彦教授が提唱しています。

この現象を、Eigenが、エラーカタストロフと命名した。ウイルスの進化を研究している人たちには、基本的な知識に属すると思われるが、パンデミックの波の形成に関わっていると気づいた人は、児玉龍彦教授が世界初かもしれない。

下記の総説には、Eigenの”error catastrophe”が、取り上げられている。

原文では、

What we know about the single-stranded RNA viruses such as influenza or HIV is not true for coronaviruses—that was the hope of scientists. In contrast to all other known RNA viruses, coronaviruses do not mutate as much. They have a correction system for genome replication, a proofreading enzyme, which removes mismatched nucleotides during replication and transcription [1,2]. The non-structural protein nsp14 encodes an exonuclease which is essential for replication fidelity. If it is deleted, the mutation rates increase 15- to 20-fold, which can become lethal for the virus of this large size [2,3]. This is a consequence of the rather large genome size of the coronaviruses, which is about 30,000 bases long, about 3-fold the size of influenza or HIV RNAs. The size can become dangerous for the survival of the coronavirus, if the replication machinery, mainly the RNA polymerase, which synthesizes the progeny RNA molecules and makes too many mistakes or too many mutations. High error rates could lead to loss of information, the virus could die out. There is a scientific name for it, “error catastrophe”, coined by the Nobel Prize laureate Manfred Eigen [3,4]. He studied evolution using viruses as model.


Within-Host and Between-Host Evolution in SARS-CoV-2—New Variant’s Source 

by Karin Moelling 1,21Institute Medical Microbiology, University Zurich, Gloriastr 30, 8006 Zurich, Switzerland2Max Planck Institute for Molecular Genetics, Ihnestr 73, 14195 Berlin, Germany

Viruses 2021, 13(5), 751; https://doi.org/10.3390/v13050751

  1. はじめに

  2. ウイルスは突然変異する。特に一本鎖のRNAウイルスは、DNAの二重らせんのように第二の鎖でゲノムが安定化されていないため、高い変異率を示す。突然変異を起こすことは、制限された条件下でも多数の子孫ウイルスが保証されるため、ウイルス固有の性質であり、生存戦略でもある。環境上の障害は、エスケープ変異によって克服できる。ウイルスには、増殖して子孫を残すという大きな特徴がある。

  3. インフルエンザやHIVのような一本鎖のRNAウイルスについては、コロナウイルスには当てはまらないというのが、科学者たちの希望だった。コロナウイルスは、他のすべてのRNAウイルスとは対照的に、あまり変異しない。コロナウイルスは、ゲノム複製のための補正システム、つまり校正酵素を持っており、複製や転写の際にミスマッチのあるヌクレオチドを除去する[1,2]。非構造タンパク質nsp14は、複製の忠実性に不可欠なエキソヌクレアーゼをコードしている。nsp14が欠失すると、突然変異の発生率が15~20倍になり、このような大きなサイズのウイルスでは致命的になる可能性がある[2,3]。

3. Eigen, M. Selforganization of matter and the evolution of biological macromolecules. Naturwissenschaften 197158, 465–523. 
https://pdfs.semanticscholar.org/1874/075007e0ed9d202b26fc85a24a44b4943f01.pdf

  1. これは,コロナウイルスのゲノムサイズがかなり大きいことの結果であり,その長さは約30,000塩基で,インフルエンザやHIVのRNAサイズの約3倍である。このサイズは、子孫のRNA分子を合成する複製装置(主にRNAポリメラーゼ)のミスや突然変異が多いと、コロナウイルスの生存にとって危険な状態になる。
  2. エラー率が高いと、情報が失われ、ウイルスが死滅してしまう可能性がある。ノーベル賞受賞者のマンフレッド・アイゲンが作った「エラー・カタストロフィー」という科学的名称がある[3,4]。彼は、ウイルスをモデルにして進化を研究した。彼は、エラー頻度の増加の原理をHIVの治療に利用することを提案したが、これは臨床には至らかった。
  3. さらに、コロナウイルスの校正酵素は、抗ウイルス剤の開発を妨げており、特にヌクレオシドアナログは、いくつかのウイルスの複製を破壊するのに有効な抗ウイルス剤ですが、コロナウイルスでは失敗した。

  4. CoV-2のエラー頻度は、1ヶ月に約2回の変異である[4]。これは、インフルエンザやHIVに比べて約2〜4倍低い。実際、ロンドンのユニバーシティ・カレッジの英国人科学者たちは、99カ国から分離され、特徴づけられた46,723個のCoV-2ウイルスのゲノムの中で、伝播性の増加に関連する変異や、より速い拡散へのウイルスの適応を示すものなど、憂慮すべきものは何も観察されなかったという分析結果をNature Communicationsに発表した。繰り返される変異は、進化的には中立的で、人間の免疫システムによって誘発されたものと思われる。懸念すべきことは何もなかった[5]。
  1. 以前の突然変異

  2. この突然変異は、中国で始まったものの、その後ドイツで検出され、ほぼ1年前に世界中を駆け巡ったもので、「ドイツ型」突然変異と短く表現されたこともあったが、今ではほとんどの人が忘れてしまった[4]。この突然変異株、D614G は、その複製能力において優れており、世界中で数週間のうちに当時主流であった野生型を駆逐した。
  3. 2020年4月にアメリカの東海岸から西海岸に急速に広がり、世界的に広まった[6]。スパイクタンパク質の614位で元々のDアミノ酸がGに変異しており、一文字の記号はそれぞれアスパラギン酸からグリシンを意味する。本来の野生型よりも早く複製され、上気道ではより高い力価が検出される。このことは、PCR検査では、より少ないサイクルで検出閾値に達し、ウイルス量が多いことを示している。サイクル閾値(Ct)の値は、RNA量が多いほど低くなる。疾患の重症度の増加は検出されず、感染数の増加も示されなかった [7,8]。
  4. この突然変異で最も驚くべきことは、その分子的な影響が未だに正確に分かっていないことである。ある解説書では、疑問を投げかけている。「ある論説では、「コロナウイルスは突然変異しているが、それは問題なのか?[4]。
  5. この突然変異は、パンデミックの初期に発生したもので、新しい集団を形成する創始者効果をもたらした可能性がある。この変異は,CoV-2の表面糖タンパク質であるスパイクタンパク質Sのうち,受容体結合ドメイン(RBD)の外側の領域に位置している。この変異により、スパイクタンパク質Sの構造がより「開いた」状態になり、間接的に細胞の受容体との親和性が高くなり、ヒト細胞のACE2受容体を介してウイルスが侵入する原因になると考えられる。
  6. しかし、このウイルスには、S遺伝子以外の2つの変異と、RNA依存性RNAポリメラーゼの1つ(P323L)の3つの変異も頻繁に見られ、これもこの変異株の感染性に一役買っている可能性があるという。レトロウイルス学者で経験豊富なHIV研究者であるDavid Montefiori氏のように、この新しい変異株の出現を心配するウイルス学者もいた。このウイルスは、現在でもパンデミックの主流株となっている[7,8]。

  7. ほとんどの科学者は、これ以上の突然変異を期待していなかった。このウイルスは、チャールズ・ダーウィンが種の成功を定義したように、とても「適合」しているように見えた。さらなる増加や、より高い適合性への選択の余地はないように思われた。世界中にたくさんの宿主がいる中で、ウイルスを変化させるような選択圧や選択的優位性は存在しないように思われた。
  8. しかし、これほど多くのウイルス粒子が世界中に広がっていると、ゆっくりとした突然変異率であっても、新しいウイルスの変異株が生まれる可能性があり、そのほとんどが複数の突然変異によって特徴づけられていた。
  9. 新たに出現したウイルス変異株

  10. 現在、私たちは以前の状況をほとんど繰り返している。2021年1月4日に新たなCoV-2の変異株が発見され、B.1.1.7と発表されたことで、懸念がかき立てられ、操業停止に追い込まれた。この変異株は確かに感染力が非常に高く、重症化する確率が高くなる可能性がある。新たなパンデミックになる可能性もある。

  11. N501Y.V1としても知られるB.1.1.7系統は、2020年12月にイギリスのケント郡で初めて発見され、6週間以内にロンドンで支配的なCoV-2株となりました(Public Health England, 2020)。この変異株の存在は非常に驚くべきもので、コロナウイルスの変異率の低さを考慮すると、なぜこの変異株が合計17個のユニークな変異(ウイルスのフィットネスに影響を与えない可能性が高い6つの同義的な変異を含めると23個)を示すのか、説明を見つけなければならない。
  12. 6つの変異はSタンパク質にあり、Sタンパク質は合計で約1300アミノ酸の長さがあり、RBDはアミノ酸333から527までの領域にまたがっている[9]。すべてのアミノ酸の変化がスパイクタンパクにあるものと同様に危険なものになるわけではない。変異の中にはサイレントと呼ばれるものさえあり,これは検出可能な表現型をもたらさないことを意味し,私たちはそれに簡単には気づかないかもしれない。変異は、理解するよりも発見する方が簡単なのである。この変異株には、配列中の領域の省略に相当する欠失も見られ、全部で3つある。そのうちの1つ、H69/V70という欠失は、RBDから遠位のSタンパク質のアミノ末端ドメイン(NTD)内にある。これは、ウイルス表面タンパク質とその細胞内受容体との結合に間接的に影響を与える可能性がある。変異N501Yは、表面蛋白質のRBDに位置しており、ACE2受容体への親和性が高くなっている。この親和性の高さが、感染の頻度を高める原因と考えられている。この部分は表面蛋白質の中で最も感受性の高い領域であり、ワクチンの中和抗体の標的となる部分である。

スパイクタンパク質には、Sタンパク質をS1とS2に切断するfurin切断部位に隣接したP681Hという別の変異がある。細胞内のfurinプロテアーゼによってスパイクタンパク質が切断されると、ウイルスの病原性が高まり、上皮細胞への侵入能力が向上する[10]。この切断は、P681H変異の影響を受けている可能性がある。フーリンは、インフルエンザウイルスにも同様の影響を与えており、ヘマグルチニンの表面糖タンパク質にフーリン切断部位が存在すると、病原性が高まるとされている[11]。


このように、1つのウイルス単離体の中で、これほど多くの突然変異や劇的な変化があることを、どのようにして説明することができるでしょうか。

  1. 免疫抑制と宿主内進化

  2. 23もの突然変異を持つこのような変異株は、ウイルスが無制限に複製や変異を行う宿主、例えば免疫不全者のように、免疫システムが存在しないような非常に特殊な状況下で生じるのでしょうか?
    アメリカ国立衛生研究所が2020年12月に『ジャーナル・セル』誌に発表した最近の論文では、免疫不全のがん患者において、ウイルスがかなり無制限に生成されていることが述べられている[12]。
  3. ここでは、慢性リンパ性白血病(CLL)に罹患した白血病患者が、CoV-2に感染した状態で臨床現場で105日間過ごしたことが記述されている。慢性リンパ性白血病(CLL)の患者は、CoV-2に感染した状態で105日間過ごしたが、がん治療により免疫力が低下していた。この感染症はコロナ様症状を引き起こさず、感染性のCoV-2が少なくとも70日まで排出されたにもかかわらず、患者は感染期間中無症状のままだった。
  4. さらに、CoV-2の後期合併症として知られているサイトカインストーム(免疫系の過剰活性化を伴う)による死亡も、免疫系が機能していなかったためでもなか。医師たちは、エボラ出血熱の薬であるレムデシビルなどの抗ウイルス剤でウイルスの複製に対抗しようとしたが、その効果には賛否両論があり、大きな効果は得られなかった。
  5. しかし、このような薬物治療が複製中のウイルスに何らかの選択圧を与え、突然変異を蓄積させたのではないかと疑われるかもしれない。医師は、病気を克服して血液中に抗体を持っている患者の血清、回復期血清を患者に投与した。この治療は、間接的または受動的な免疫である[13,14]。彼らはこの血清を2回投与し、ゆっくりとした反応を観察したが、最終的にはウイルス量の減少に成功した。おそらく、回復期の血清の抗体価が低すぎたり、変異していないウイルス変異株に対するもので、がん患者のウイルスの種類をうまく中和できなかったのでしょう。
  6. この患者は、上気道、喉に高いウイルス力価を持っていた。回復期血清からの抗体は主にIgG型で、IgA型の免疫が必要な鼻の上皮や粘膜では効果がないため、血清からの抗体はそこではほとんど効果がなかったのかもしれない13]。分離されたウイルスは頻繁に配列が決定され、遺伝子変異の特徴が明らかになった。その結果、ウイルスの変異体が継続的に作られていることがわかった。免疫力の高い宿主では、通常、変異は低い頻度で観察される。宿主内でのウイルスの進化は、多くの変異の中で、いくつかの欠失を含む、個々の時点でのユニークな変異を示した[12]。
  7. どの変異株が優勢になり、超拡散するかは予測できない。49日目と79日目に観察されたスパイクのアミノ酸140番付近の欠失は,いずれもSタンパク質のNTD(RBDから離れた部分)に生じており,通常はスパイク構造のモデル化には含まれない領域である[15].
  8. さらに、このウイルスは、in vitroでの複製速度に変化は見られなかった。興味深いことに、著者は読者に警告を発しておらず、ウイルス変異株が排出されることによる危険性を警告していないが、このようなことが気づかれずにしばしば起こる可能性があることを強調している[12]。
  9. 長期にわたる持続的な感染の中で、強毒性のウイルス変異株が気づかれずに産生されることは、真の脅威となり得る。また、1つの宿主の中に多くの変異株が存在すると、大きな変化を遂げた新たな組換え体が生まれる可能性もある。
  10. 著者らは、慢性感染者の無症状の出現について警告しているが、これは頻繁に行われるPCR検査の基準に当てはまらないため、見過ごされてしまう可能性がある。さらに、他のルールが適用されず、通常、患者は2~3週間以上、感染性ウイルスを排出しないことになる。このような患者の場合、ウイルスのRNA断片を認識しても、複製している感染性ウイルスの存在を示すことができないPCR検査の限界が、さらなる問題となる[12]。
  11. このような感染者は、大量のウイルス粒子を排出している可能性があるため、定量的リアルタイム(qRT)PCRによって、そのような過剰なウイルスを検出できる可能性がある。この場合、ウイルス量が多いと、サイクル閾値(Ct)と検出可能なレベルに達するまでのサイクル数が少なくなる。しかし、この場合、ウイルス量が多く、Ct値が低いので急性感染者との区別が難しいかもしれない。

ウイルスの複製を防ぐには、回復期血清の代わりに合成モノクローナル抗体療法が有効である。これらは、Regeneron社やEli Lilly社などの企業が提供しており、感染初期の治療や感染予防のための緊急承認を受けている。これらの合成抗体カクテルは、感染初期、臓器移植や化学療法を受けている患者のウイルス量を減少させることが証明されている。早期治療後の入院や死亡の減少率は70%と言われている[13,14]。モノクローナル抗体は、受動免疫血清に似ているが、現在はモノクローナルとして最新のバージョンになっている。

モノクローナル抗体は、ウイルスの力価が低いうちは有効である。ウイルス濃度が高くなると、合成抗体の投与では不十分になる可能性がある。患者の回復期血清よりも効果があるので、長期的なコロナウイルス生産者の治療に有用である。以前、サルを使ったMERSコロナウイルス感染症の研究では、動物モデルにおいて、ここで述べたのと同様の結果が得られており、デキサメタゾンやシクロホスファミドなどの免疫抑制剤を投与しても、ウイルスと宿主の間には同様の動きが見られ、ウイルスの排出が長く続くことが示されている[12]。


この患者では、分離されたウイルスにいくつかの欠失が見られた。欠失は、2003年のパンデミックコロナウイルスでも観察され、ウイルスの消失やパンデミックの終息と相関していた[16]。このように、遺伝情報の消失は、常に感染力の低下や病気の発生を期待させるものである。しかし、このケースでは、ウイルスが消滅したわけではなかった。


また、別の報告では、150日間にわたってウイルス感染が持続し、ウイルスの進化が加速した免疫不全の宿主が報告されている。この患者に合成抗体を投与したところ、ウイルスが3回減少し、新たなピークを迎えた。彼はスパイク領域に4つの新しい突然変異を起こし、さらに時間をかけて8つの突然変異を起こしたが、あるものは消え、あるものは構造タンパク質やポリメラーゼ領域に見られた[17]。


免疫不全の患者は、ウイルスがより一定している通常の患者よりも多くの変異を蓄積し、より慎重にコントロールしなければならない可能性がある。南アフリカのB.1.351変異株でも多くの変異が検出されており、その中にはイギリスの変異株に引き継がれた変異E484Kも含まれていた。

最近では、HIVの感染率が高いアンゴラで、40の変異を持つ珍しい変異株が検出された。南アフリカの変異株は、HIV/AIDSがその進化にどの程度貢献しているのかという疑問を投げかけている。潜在的なリスクを分析する必要がある。モデルは、ウイルスが「宿主内」で進化し、多くの変種を持つ免疫不全患者を示している(図1)。

Figure 1. Legend. Within-host and Between-host evolution. De novo mutations of viruses may arise in individual hosts and can become pandemic (modified from [18]).

  1. 適者の選択

  2. ウィルスの特徴として、近縁種の群れが形成されていることが挙げられる。これは、前述したように、複製時のポリメラーゼのエラー頻度によるものである。多数の変異株の中には、他よりも感染力や複製能力の高いメンバーが含まれている可能性があり、それらのうちの1つが勝者となることができる。
  3. 免疫不全の患者では、ウイルスに対抗する免疫システムがないため、ウイルスは免疫の制限を受けずに自由に変異することができる。複製速度の速いウイルスが勝者となる。おそらくB.1.1.7がそのような勝者となるだろう。さらに、最速のウイルスの選択は、後の病気とは無関係で、おそらくウイルスにとっては選択的に有利にはならないであろう。

  4. 免疫抑制剤を投与された患者は数多くいる。米国では、HIV感染者、固形臓器移植を受けた人、造血幹細胞移植を受けた人、化学療法や副腎皮質ステロイドを投与されている人など、推定300万人が何らかの免疫不全状態にあると言われている。免疫不全者は、呼吸器系の感染症や病気の合併症のリスクが高くなる[12]。

  5. ウイルス学者は、実験室での研究から、細胞培養でウイルスを増殖させると、ウイルスが変化・変異し、実験条件や選択条件に適応することを知っている。一例を挙げると、2015年には、ウイルスの進化を研究し、将来の新興ウイルスを決定し、SARS類似のウイルスの病気の可能性を評価する目的で、実験室でコロナウイルスを操作した。このウイルスは、ヒトの初代肺細胞で高力価で効率的に増殖するように改良され、高い病原性を獲得した。この研究とさらなる研究は、政府が定めた休止期間により、リスクが大きすぎるとして制限された。
  6. このような適応は、機能獲得(GoF)と定義される。どのような変異がウイルスを危険にし、潜在的な脅威となりうるかを調査するために行われる。”人間以外の霊長類でのさらなるテストが必要 “とされていたが、禁止されており、潜在的なリスクと比較して、それを上回る必要がある[19]。

  7. 機能獲得変異株は、これまでにも、Y. KawaokaとR.A. Fouchierが率いる2つの研究グループによって、インフルエンザウイルスH5N1を用いて生成されており、どの変異が潜在的に危険で、パンデミックを引き起こす可能性があるかを定義し、予測することを目的としていた。
  8. Nature誌とScience誌は、このようなウイルスの生成方法や生物兵器になりうると判断した詳細を公表したくなかった。この研究は、危険な突然変異体を知るための利用と、生物兵器としてのバイオテロに悪用される「二重使用」と定義された。研究の1つは一時的にモラトリアムで中止されたが、最終的には縮小版で発表された。リスクとベネフィットを評価する新しい規制ガイドラインが発表された[20,21]。
  9. このような研究の目的は、どのような特性を持ったウイルスがパンデミックウイルスの候補になるかを記述することだった。コロナウイルスやパンデミックウイルスの可能性のあるウイルスを含むこれらのGoF研究には、バイオセーフティレベルBSL3以上の研究室は必要ない。サルの研究だけがBSL4を必要とする。これらのルールは変更されるべきである。
  1. 宿主間の抗原進化

  2. 一方、2021年2月現在、N501Yを特徴とするイギリスの変異株は、スパイクタンパク質内に8分の1の変異を追加している。この変異は、南アフリカの変異株B.1.351, V2に存在する変異E484Kと同じもので、N501Yの他にもK417N、N439Kなど、スパイク領域に合計9つの変異が存在している。
  3. E484KとN501Yの変異は、ACE2受容体との結合に重要である。イギリスの変異株のN501Yは、高い感染力、世界的な急速な広がり、病原性の増加に関与していると考えられ、E484Kの変異は、一部のワクチンの効果を低下させる。ブラジルの第3の変異株であるP1またはB.1.1.248にも、これら2つの変異とスパイク領域のK417Tが含まれており、合計で17の変異がある[22,23]。

  4. ブラジルのマナウス市では、人口の約4分の3がセロコンに感染しており、集団免疫が達成されていると想定されていた。これは、集団免疫の理論的な閾値(60~67%)を超えていると推定されていた[23,24]。数ヶ月間、感染率は低かったが、その後爆発的に増加した。
  5. これは逃避変異によるものなのか、それとも集団免疫の計算が間違っていて感染率がずっと低かったのか?解釈には賛否両論がある。大規模な第2波の感染の説明には、抗体価の低下、社会経済的条件、混雑した家庭、不衛生、複数の輸入感染、川船での移動を含む移動性なども含まれている[23]。マナウスの状況では、集団免疫が成功したとは一概に言えない。
  6. P1はスパイク領域に10個の変異を蓄積しており、その中にはイギリスのB.1.1.7変異株で知られるN501Yや、南アフリカのB.1.325変異株で知られるN501Y、E484K、K417N/Tが含まれているが、E484K変異は抗体による中和を最も強く阻害するため、エスケープ変異を支持することになる。

  7. さらに、カリフォルニア州南部では、CAL.20Cという新しい変異株が現れた。この変異株は、野生型のウイルスよりも急速に広がり、重症化する可能性がある。2020年7月にロサンゼルスで初めて検出され、9月から1月にかけてカリフォルニア州での流行率が50%を超えるまでに増加した。
  8. また、米国の他の州でも発生している。より感染力が強く、重症化しやすく、中和抗体に対して部分的に抵抗性を示す。これは「懸念される」変異株である。変異がわずかに異なるB.1.427とB.1.429の2つの型があり、どちらも20C/L452Rとも呼ばれている。3つの変異があり、そのうちの1つがRBDのL452Rである。この3つのスパイク変異は、イギリス、南アフリカ、ブラジルの他の3つの主要な変異株には見られない[24,25]。

  9. さらに、ニューヨークでは、2021年2月23日に記載されたB.1.526という7つのスパイク変異(L5F、T95I、D253G、E484KまたはS477N、D614G、A701V)を持つ新しい変異株が現れた[26]。2020年10月と2021年2月にイギリスで初めて検出されたインドの新しい変異株B.1.617には13の変異があり、そのうち2つはE484QとL452RなどのRBDにある。

  10. また、これらの変異株の中には、同一の変異を持つものもある。これらは独立して発生したものと考えられる。RBDやその他の領域のこれらの変異は、より高い適合性によって独立して選択され、ウイルスの繁殖率を高め、以前の変異株に対する宿主の免疫力から逃れることで選択的優位性をもたらしたに違いない。このことは、様々なエスケープ変異が同一であるという期待を抱かせる。
  11. これらの変異株は、「宿主間の進化」による自然発生的な変異株であるか、あるいはエスケープ・変異であるかのどちらかである(図1)。免疫抑制剤を投与された患者が、長期にわたる慢性感染の間に、「宿主内進化」によってさまざまな変異株の超拡散者になるのとは対照的に、逃避変異は、環境、つまり宿主の免疫からの選択圧力のもとで生じる。
  12. マナウスで検出されたように、集団免疫が過大評価されていた可能性がある[24]。少数の人々が2回目の感染をしたため、超感染が起こり、免疫を克服することができたが、おそらく重症化することはなかった。ウイルスの力価が高かったのは、ウイルスが進化して、宿主の免疫から逃れた新しい変異株ができたからかもしれない。
  13. 私たちが目の当たりにしているのは、高力価ウイルスの抗原進化であり、これはウイルスの突然変異率とは無関係に起こる可能性がある。さらに、免疫系は、最初の同一株に対してはまだ機能しているが、変異株に対しては、その変異に応じて機能が低下する。このように、免疫力の低下は、新しいウイルスの出現の主な、あるいは唯一の原因ではない。

  14. 毎年冬に遭遇する4種類のコロナウイルスに対しては、一般的な季節性コロナウイルスに対する免疫も存在する。季節性のヒトコロナウイルスに感染した後の免疫学的記憶が、CoV-2に対する相互防御に寄与することが示されている[18]。

これはインフルエンザウイルスの場合も同様で、ウイルスの抗原ドリフトのために毎年冬のシーズンには新しいワクチンが必要となる。既存の免疫力はもっと長く持続する。毎年新しいワクチンが必要になるのは、ウイルスがあまりにも多くの突然変異を起こし、以前の株に対する免疫を逃れてしまうからである[18]。

  1. 7. インフルエンザがモデル?

  2. インフルエンザとコロナウイルスは多くの点で異なっているが、いくつかの特徴を共有しており、感染後の罹患期間や発症時期が異なる。しかし、同様に、インフルエンザウイルスは地球規模で急速に進化している。
  3. 興味深いことに、シアトルのXueら[27]は、この進化は感染した宿主の中での突然変異から始まるとし、これを宿主内進化と表現している。これらの新しく出現した変異株は、地球規模の進化の始まりなのである。ウイルスの進化には、宿主内での進化と宿主間での進化の2種類を区別する必要がある(図1)。インフルエンザに感染するたびに、突然変異によって多様なウイルス変異株の雲や群れ(準変異株)が発生する。宿主内でのウイルスの進化には、抗原選択、抗ウイルス剤治療、薬剤、組織特異性、空間構造、感染の多さなどの要因が影響する。

  4. インフルエンザウイルスの感染は、通常5~7日間続く。急性感染したウイルスは、2~3日後にウイルス産生のピークを迎えるが、この期間は多くの変異を起こすには短い期間である。複数の関連するウイルス株に感染することで、より高い多様性がもたらされる。
  5. 一方、慢性的な感染では、広範な進化が見られ、抗原変異が宿主内で高い頻度に達することがある。さらに、薬剤耐性のある変異株が生じることもある。宿主内変動の重要なパラメータは、最初のウイルス投与量である感染多重度(MOI)にも起因していると考えられる。新しい変異株は、1つまたは複数のグローバルな変異体の創始者となる可能性がある。また、宿主内で生じた変異は、世界的な進化の傾向と並行している可能性がある。

  6. 前述のロンドン大学ユニバーシティ・カレッジのvan Dorpグループは、2020年12月から、CoV-2に12,706個の変異を発見し、そのうち398個は頻繁に繰り返し発生し、185個は少なくとも3回発生していることを明らかにした。著者らは、これらの変異がたまたま発生したのか、また、いわゆる創始者効果によって感染率が高まり、より効率的な感染が起こり、パンデミックが始まる可能性があるのかを問うている。彼らにとって、これはそうではないようであった[5]。
  7. インフルエンザに関する情報は、コロナウイルス感染症、宿主内進化、宿主間進化にもある程度適用することができる。コロナウイルスの宿主が免疫抑制を受けずに無症候性感染の期間が長くても、宿主内でのウイルスの進化は可能である。このタイプの進化は、免疫不全の患者でより強く現れる。これらの患者は、宿主間のウイルス進化では予想されないような突然変異の多さが示唆するように、密集した集団の中で変異株の拡散を開始する可能性がある。宿主間の進化では、マナウスや南アフリカ、そしておそらくインドの新変異株のように、宿主の免疫力を回避するエスケープ変異株が好まれるであろう。

  8. 私たちは、新たに出現した変異株にもっと注意しなければならないかもしれないし、特に免疫抑制剤を投与されている人に注意して、そのような特定の集団における新しいウイルスの変異の進化のリスクを減らすようにしなければならないかもしれない。
  9. 無作為にスクリーニングするのではなく、選ばれた数の人々のホットスポットを監視するだけで十分であり、集中的な観察、検査、フォローアップが必要である。新たに出現したウイルスは、カリフォルニア工科大学で設立された「Variant Data Base(VDB)」のような、スパイク配列に着目した新しいソフトウェアツールで検出することができる[18]。もしかしたら、私たちは、現在のように遅れをとるのではなく、新しく発生した変異株に先んじて、ウイルスよりも速くなるかもしれない。

文献

「情報」とはなにか 第9回 ■情報×生命進化:コピーされるもの・継承されるもの
池上 高志

エラーカタストロフ


ホノルルでLee Altenbergに会った。西海岸のモントレーベイ水族館で会ってから実に25年ぶりである。しかしすぐにわかって声をかけてくれた。彼は数理生命進化の理論家1)で,長年Eigenのエラーカタストロフ問題2)を追いかけている。

「エラーカタストロフ」とは,遺伝子の突然変異率と淘汰(とうた)の関係を与えるものだ。遺伝子座当たりの突然変異率を 1-q として,優位な遺伝子が進化的にちゃんと選ばれる突然変異率には,ある特異点があることを示した。図1では,シミュレーションの結果,遺伝子長が20で変異率がだいたい0.11より大きくなると,進化的な有意差が急激になくなってしまうことを示している。この急峻(きゅうしゅん)に変化する臨界的な振る舞いをエラーカタストロフという。たとえば富士山のように1点だけ優位な点がある適応度地形の場合は正しいが,いろんなところに山あり谷ありの一般的な凸凹適応度地形ではこうはならない。そうしたときには突然変異率は臨界的ではなくなる。また不可逆な突然変異(たとえば,人工の遺伝子の0が1になったら,0には戻らない)が多い実際の遺伝子進化でもそうした臨界性はない。逆に突然変異率をもつと,少しパターンの異なる変異体の集団が複製しつつ維持され,環境変化に対する頑強性を獲得することが知られている(たとえばRNAウイルスなど)3)。これをquasi-species(準種)という。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/johokanri/60/11/60_809/_html/-char/ja

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