Science news
Could a popular COVID-19 antiviral supercharge the pandemic?
Merck & Co.’s molnupiravir appears to be speeding evolution of SARS-CoV-2
1 FEB 2023
https://www.science.org/content/article/could-popular-covid-19-antiviral-supercharge-pandemic
広く使われているCOVID-19という薬が、新しいSARS-CoV-2変異株の出現を促し、パンデミックを長引かせ、さらには再活性化させるのではないかという懸念が沸き起こっている。メルク社が製造しているモルヌピラビルという薬剤は、ウイルスゲノムに変異を誘発することによってウイルスを殺すように設計されている。しかし、新しいプレプリントで報告されたウイルスゲノムの調査では、この薬で治療された人々の中には、生存能力を維持するだけでなく、拡散する新しいウイルスを生成する人々がいることが示唆されている。
ウイルス学者でACCESS Health Internationalの会長であるウィリアム・ハセルティンは、この薬について繰り返し懸念を表明している。「私たちは災難に見舞われていると思います」。しかし、メルク社のスポークスマンは、この薬が広く流通している変異株の出現につながったと反論しており、一部の研究者は、モルヌピラビルが原因となる変異の重要性を軽視している。エモリー大学医学部の薬化学者であるレイモンド・シナジは、SARS-CoV-2が世界中で数百万人を感染させていることから、ウイルスは当然ながら速いスピードで変異している、と指摘した上で、「今のところ、たいしたことはない」と言う。
2021年末に英国と米国で認可されたモルヌピラビルは、COVID-19対策として世界で初めて承認された経口抗ウイルス剤であった。その後、他の数十カ国で承認されている。2022年、メルクはこの化合物の世界売上高を50億ドル以上と推定している。これは、SARS-CoV-2の経口抗ウイルス薬であるパックスロビドの2022年の売上高189億ドルを大きく下回るものの、モルヌピラビルは特定の国では依然として広く普及している。
しかし、当初からハセルティンらは、この薬のメカニズムを心配していた。ウイルスゲノムに多くの変異を導入し、繁殖できなくしてしまうというものだ。一つは、この薬がコロナウイルスだけでなく、投与された人のDNAをも変異させるのではないかということであったが、この副作用は今のところ確認されていない。また、変異したウイルスが生き残り、増殖して、以前よりも感染力や毒性が強くなるのではないかということである。米国食品医薬品局（FDA）がこの薬を認可する前に、メルク社の広報担当者はこの心配を “興味深い仮説的懸念 “と呼んだ。
しかし、世界中の研究者や市民科学者が、国際的なデータベースであるGISAIDに登録されたSARS-CoV-2のゲノム配列をスキャンし、モルヌピラビルによって引き起こされると予想される種類の突然変異を探し始めた。モルヌピラビルは、ウイルスのRNAゲノムをランダムに変化させるのではなく、グアニンをアデニンに、シトシンをウラシルに置換するような特定の核酸置換を引き起こす可能性が高いのである。
インディアナ州モンローの中学校で理科と数学を教えているライアン・ヒスナー氏は、2022年8月に疑わしい変異株のカタログを作成し始め、すぐにこれらの特徴的な置換のクラスターを示す数十の配列を特定した。ヒスナーはTwitterで研究者に懸念を示し、最終的にインペリアル・カレッジ・ロンドンのウイルス学者であるトーマス・ピーコックとチームを組むことになった。二人は他の研究者とともに、GISAIDにある1300万以上のSARS-CoV-2配列を系統的に見直し、20以上の変異のクラスターを持つものを分析した。1月27日に掲載されたプレプリントでは、そのうちの多くが特徴的な置換を示し、モルヌピラビルが広く使用され始めた後の2022年のものであることが報告されている。
これらの特徴的なクラスターは、米国、オーストラリア、英国などモルヌピラビルが広く使用されている国では、フランスやカナダなど使用されていない国に比べて最大100倍も多く見られることがわかったという。配列の日付と場所を追跡すると、変異株の一部が地域社会で広がっていることが分かった。「明らかに何かが起こっているのです」とピーコックは言う。
この変化が、より病原性の高い、あるいは伝染性の高い変異株につながるかどうかは不明である、と研究者は言う。フランシス・クリック研究所の遺伝学者であるチームメンバーのテオ・サンダーソンは言う、「我々はリスクについての結論には至っていません」。しかし、ハセルティンはその危険性をペットのライオンを飼うことにたとえている。「昨日噛まれなかったからと言って、今日も噛まれないとは限りません。
メルク社の広報担当者は、突然変異と薬との関連は証明されていないと言う。”いかなる抗ウイルス剤も循環する変異株の出現に貢献したという証拠はない “と言う。しかし、この新しい結果は、この薬剤のリスクとベネフィットの計算を変える可能性のある他の2つの結果に続くものである。
その1つは、オーストラリアの研究者が、モルヌピラビルの治療が免疫不全の患者における新たな変異を引き起こす可能性があるという証拠を発見したことてある。このような患者の免疫システムはウイルスを排除することが困難であるため、ウイルスの変異株は多数の変異を蓄積し、ウイルスの挙動に大きな飛躍をもたらし、それが他の人に伝染する可能性があるのである。(研究者たちは、オミクロンやその他のSARS-CoV-2変異株は、免疫不全の人々の中で自然に進化したのではないかと推測している)。研究者らは、モルヌピラビルを投与された5人と投与されていない4人の計9人の患者のSARS-CoV-2ゲノムを繰り返し配列決定したところ、初回投与から10日以内に、モルヌピラビル投与患者はそれぞれ平均30種の新しい変異株を保有し、未投与患者よりもはるかに多く保有していることを発見した。「我々の研究は、この一般的に使用されている抗ウイルス薬が、免疫不全患者におけるウイルス進化を『スーパーチャージ』し、新しい変異株を生成してパンデミックを長引かせる可能性があることを示している」と、著者らは2022年12月22日のプレプリントに記している。
1月28日にThe Lancetに掲載された2つ目の報告は、少なくともCOVID-19のワクチン接種を受けた人の間では、モルヌピラビルの効果は限定的であることを示唆している。この研究では、英国の臨床試験PANORAMICのワクチン接種者26,411人を追跡調査し、その約半数がこの薬を投与された。症状の重症度を下げ、患者の回復時間を改善したが、高リスクの成人におけるCOVID-19に関連した入院や死亡の頻度を下げることはできなかったと研究者は述べている。
ケンブリッジ大学の臨床微生物学者であるラビンドラ・グプタ氏は、英国とオーストラリアの新しい研究は、モルヌピラビルが危険な新しいSARS-CoV-2変異株の出現を引き起こしていることを証明するものではないと述べている。しかし、彼はこの薬剤の効果が限定的であることから、もはやリスクに見合うものではないと主張している。「これらの結果を総合すると、モルヌピラビルを使用すべきかどうかが疑問視されます」。
Identification of a molnupiravir-associated mutational signature in SARS-CoV-2 sequencing databases
SARS-CoV-2に対して広く使用されている抗ウイルス薬であるモルヌピラビルは、複製中のウイルスゲノムに突然変異を誘発することで作用する。ランダムな変異のほとんどはウイルスにとって有害であると考えられ、その多くは致死的である。モルヌピラビルによる突然変異率の上昇は、動物モデルにおいてウイルス量を減少させることが示されている。しかし、モルヌピラビルによる治療を受けた患者の中には、SARS-CoV-2感染が完全に治癒しない可能性があり、モルヌピラビルで変異したウイルスが外部に伝播する可能性がある。我々は、モルヌピラビルの変異誘発の特徴を調べるために、グローバルな配列データベースを系統的に調査することに着手した。その結果、モルヌピラビル治療が導入された2022年以降、モルヌピラビルが広く使用されている国や年齢層で、特定のクラスの長い系統樹がほぼ独占的に出現していることがわかった。我々は、モルヌピラビルのAGILEプラセボ対照臨床試験から変異スペクトルを計算し、GtoAとCtoTの割合が高いというその特徴が、これらの長い枝に見られる変異スペクトルとほぼ一致することを示した。このデータは、モルヌピラビルの変異誘発のシグネチャーが、グローバルなシークエンスデータベースに見られることを示唆しており、場合によっては、前方伝播することもある。
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.01.26.23284998v2
Antiviral treatments lead to the rapid accrual of hundreds of SARS-CoV-2 mutations in immunocompromised patients
https://doi.org/10.1101/2022.12.21.22283811
抗ウイルス薬Molnupiravirは、SARS-CoV-2感染症の治療に世界中で広く使用されている。Molnupiravirは、ゲノム全体に変異を誘発することでウイルスの複製を減少させるが、感染が治癒しない患者において、本剤がウイルスの進化に与える長期的な影響については不明である。ここでは、モルヌピラビルによる治療を受けた5人の免疫不全患者9人のSARS-CoV-2ゲノムを、ケースコントロール法で経時的にモニターした。治療開始後数日以内に、患者において多数の低頻度突然変異が検出され、これらの新しい突然変異は持続し、場合によってはウイルス集団に固定化されることがわかった。この薬剤で治療したすべての患者は、ウイルスのスパイクタンパク質に、アミノ酸配列が変化する非同義変異を含む新しい変異を獲得していた。この研究は、一般的に使用されているこの抗ウイルス薬が、免疫不全患者においてウイルスの進化を「加速」し、新しい変異体を生み出してパンデミックを長引かせる可能性があることを示している。
The LANCET VOLUME 401, ISSUE 10373, P281-293, JANUARY 28, 2023
Molnupiravir plus usual care versus usual care alone as early treatment for adults with COVID-19 at increased risk of adverse outcomes (PANORAMIC): an open-label, platform-adaptive randomised controlled trial
所見
2021年12月8日から2022年4月27日の間に、26 411人の参加者が無作為に割り当てられ、12 821人がモルヌピラビル＋通常ケア群、12 962人が通常ケアのみ、628人がその他の治療群（別途報告予定）に振り分けられた。モルヌピラビル＋通常ケア群から12 529名、通常ケア群から12 525名が一次解析集団に含まれた。集団の平均年齢は56-6歳（SD 12-6）で、25708人のうち24290人（94％）がSARS-CoV-2ワクチンを少なくとも3回接種していた。入院または死亡は，モルヌピラビル＋通常ケア群12 529 例中 105 例（1%），通常ケア群12 525 例中 98 例（1%）で記録された（調整オッズ比 1.06 [95% Bayesian Credible interval 0.81-1.41]; 優越確率 0.33）。サブグループ間の治療交互作用のエビデンスはなかった。重篤な有害事象は、モルヌピラビル＋通常ケア群では12 774例中50例（0～4％）、通常ケア群では12 934例中45例（0～3％）に記録された。これらの事象はいずれもモルヌピラビルとの関連はないと判断された。
解釈
モルヌピラビルは，高リスクのワクチン接種を受けた成人の地域社会における COVID-19 に関連した入院または死亡の頻度を減少させなかった。
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02597-1
http://blog.with2.net/link.php/36571
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