Reina Miyazaki, Yasuhito Takahashi, Tetsuya Kawamura, Hiroyuki Ueda, Nobuo Tsuboi, Takashi Yokoo, Acute kidney tubular injury after ingestion of red yeast rice supplement, Clinical Kidney Journal, Volume 17, Issue 6, June 2024, sfae151, https://doi.org/10.1093/ckj/sfae151は
Division of Nephrology and Hypertension, Department of Internal Medicine, Jikei University School of Medicine, Tokyo, Japan
Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Fuji City General Hospital, Shizuoka, Japan
ABSTRACT
47歳の女性が、脂質低下サプリメントである紅麹コレステヘルプを約7ヵ月間服用した後、重度の腎機能障害を発症した。 患者は突然の吐き気を発症し、血清クレアチニン値が4.26mg/dLと上昇した。 腎生検で急性尿細管壊死に一致する所見が認められた。 腎機能障害はサプリメントの中止と副腎皮質ステロイド療法により改善した。 同様の腎機能障害が報告されており、日本におけるサプリメントに対する懸念が高まっている。 現在、同じ製品バッチに含まれる腎毒性成分の調査が進行中である。 この報告は、未規制のサプリメントに関連する健康リスクの懸念について、一般の人々の認識と警告の必要性を強調するものである。
Keywords: acute tubular necrosis, kidney biopsy, mycotoxin, red yeast rice, supplement
急性尿細管壊死、腎生検、マイコトキシン、紅麹、サプリメント
はじめに
紅麹は、食品着色料、漢方薬、栄養補助食品として、特にアジアで広く使用されている。 2024年4月17日までに、紅麹サプリメントとの関連が疑われる重篤な腎機能障害を含む入院を要する健康被害が日本で236例確認され、サプリメントの緊急回収につながった[1]。
本稿では、紅麹を含むサプリメントに関連していた可能性のある重篤な腎機能障害の症例を報告する。
症例報告
患者は47歳の女性で、医師から脂質異常症と診断された。 彼女は、脂質異常症の治療のためにサプリメント「紅麹コレステヘルプ」（小林製薬株式会社）を自己判断で飲み始め、1日0～3錠、計4～5包（240～300錠）を約9ヵ月間服用した。 サプリメントを開始する前の血清クレアチニン値は1.09mg/dL、推定糸球体濾過量は44mL/min/1.73m2で、尿検査所見は正常であった。 入院5日前に、吐き気のため主治医を受診した。 その日から紅麹サプリメントの服用を中止した。 患者は筋肉痛や関節痛、乏尿などの泌尿器症状は訴えていなかった。 血液検査の結果、血清クレアチニン値が4.26mg/dLと上昇し、尿検査では蛋白尿、顆粒状ギプス、尿細管上皮細胞、糖尿が認められた。 急性腎障害（AKI）発症前、紅麹サプリメントを除き、最近の薬歴はなかった。
入院時、血圧は144/88mmHg、体温は36.6℃であった。 身体所見に異常はなかった。 入院時の検査所見を補足資料の図S1に示す。 尿検査では、尿中β2-ミクログロブリン（109.677μg/L）およびN-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ（16.6U/L）が高値であった。 血清カリウム値（3.6mEq/L）および尿酸値（2.5mg/dL）は低値であった。 コンピュータ断層撮影では、両側の腎臓の形態は保たれていた。 腎機能障害の病因を調べるために腎生検を行った。 尿細管の拡張、上皮の落屑、菲薄化、ヒアリン鋳型が認められたが、びまん性間質浸潤や尿細管炎は認められず、急性尿細管壊死を示唆した。
入院時の身体検査および臨床検査では、AKIに関連する明らかな病因は認められなかった。 紅麹サプリメントによる尿細管間質性腎炎と仮定し、副腎皮質ステロイド療法を行い、プレドニゾン1日40mg（0.8mg/kg）の経口投与を開始した。 時間の経過とともに腎機能が改善し、腎生検で尿細管壊死が認められたため、副腎皮質ステロイドを漸減したところ、入院後約4週間で血清クレアチニンは1.72mg/dLまで改善した（図1）。
図1：腎生検所見と臨床経過。 (A、B）尿細管内腔は中等度に拡大し、尿細管上皮は著明に扁平化していた。 ×100倍、200倍、Masson’s trichrome染色。 同定された26糸球体のうち、14糸球体は全体的に硬化していたが、残りの糸球体には軽度の糸球体崩壊以外の異常は認められなかった。 動脈は中等度の動脈硬化を示した。 免疫染色および電子顕微鏡検査では有意な所見は認められなかった。 (C）補液と副腎皮質ステロイド治療の中止後、腎機能障害は着実に改善した。 PSL、プレドニゾロン；β2MG、β2ミクログロブリン（μg/L）。
考察
1997年、中国の研究者が紅麹製剤に脂質低下作用があることを報告し [2]、多くの製薬会社がこれらの製品を販売した。 2007年、米国食品医薬品局は、紅麹製品にはマイコトキシンの一種であるシトリニンを含む腎毒性成分が含まれているとして、消費者に紅麹製品を避けるよう警告した［3, 4］。 しかし、日本の紅麹は主にMonascus pilosusによって発酵され、遺伝的にシトリニンを生成しないため安全であることが証明されている[5]。
本症例のAKIの原因物質は不明である。 紅麹に関連したAKIの既報告例とは異なり、横紋筋融解症は確認されなかった。 ファンコニー症候群を示す検査所見と一致して、腎生検の病理組織学的所見では尿細管間質性腎炎ではなく尿細管壊死が示唆された。 現在日本では、紅麹サプリメントを摂取した患者において、我々の症例と同様の重篤な腎機能障害の報告が増えている[1]。 紅麹サプリメントは1袋60錠入りで20日分（1日3錠）であった。 本症例は1日0～3錠を7ヵ月間摂取しており、摂取初期にはAKIが認められなかったことから、最近摂取した紅麹サプリメントのバッチまたはロットとの関連が疑われた。 製品を製造している会社によると、腎機能障害に罹患した患者は同じロットの原材料から作られた製品を摂取しており、紅麹サプリメントにはシトリニン以外の腎毒性成分が含まれている可能性が分析により示唆されている[1]。
本症例では、紅麹サプリメントに伴うAKIの病態として尿細管間質性腎炎が最初に想定され、副腎皮質ステロイド療法が導入されたが、患者が自然経過で腎機能障害から回復した可能性もあり、この病態に対する副腎皮質ステロイドの有効性を判断することは困難である。 この患者は、サプリメントを摂取する前は軽度の腎機能障害があった。 腎機能障害が紅麹サプリメントを摂取した患者の少数派にのみ明らかであったことを考慮すると、基礎疾患である慢性腎臓病がこのような状態においてAKIへの感受性を高めている可能性がある。
REFERENCES
- 1. Kobayashi Pharmaceutical. Recall of Red Yeast Rice Cholestehelp. (in Japanese). https://www.kobayashi.co.jp/notice/ (20 April 2024, date last accessed).
- 2. Wang J, Lu Z, Chi J. et al. Multicenter clinical trial of the serum lipid-lowering effects of a Monascus purpureus (red yeast) rice preparation from traditional Chinese medicine. Curr Ther Res 1997;58:964–78. https://doi.org/10.1016/S0011-393X(97)80063-X
- 3. U.S. Department of Health & Human Services National Institutes of Health. Red Yeast Rice. https://files.nccih.nih.gov/s3fs-public/Red_Yeast_Rice_11-30-2015.pdf (20 April 2024, date last accessed).
- 4. Bunel V, Souard F, Antoine M-H. et al. Nephrotoxicity of natural products: aristolochic acid and fungal toxins. In: McQueen CA (ed.), Comprehensive Toxicology, Vol. 14, 3rd edn. Oxford: Elsevier Ltd, 2018, 340–79.
- 5. Higa Y, Kim Y-S, Altaf-Ul-Amin M. et al. Divergence of metabolites in three phylogenetically close Monascus species (M. pilosus, M. ruber, and M. purpureus) based on secondary metabolite biosynthetic gene clusters. BMC Genomics 2020;21:679. https://doi.org/10.1186/s12864-020-06864-9
Tanaka, S., Masumoto, N., Makino, T. et al. Novel compounds isolated from health food products containing beni-koji (red yeast rice) with adverse event reports. J Nat Med (2024). https://doi.org/10.1007/s11418-024-01827-w
有害事象報告のある紅麹含有健康食品から分離された新規化合物について
National Institute of Health Sciences, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki-ku, Kawasaki, Kanagawa, 210-9501, Japan
要旨
近年、紅麹を含む健康食品、いわゆる機能性表示食品（FFC）の摂取による腎障害などの健康被害が報告されている。 また、FFCでは想定されていなかったが、プベルル酸の検出も報告されている。 紅麹を含有する健康食品については、他の非意図的化合物の同定やプベルル酸の健康影響の解明など、さらなる検討が必要である。
これらの健康問題の原因を明らかにするために、紅麹を含むFFC中の未知化合物の存在を包括的機器分析により調査した。 差分分析により、有害事象報告のある試料とない試料の間で、新規化合物1および2が予想外の成分として検出された。
本研究では分析可能な試料に限定したが、プベルル酸を含むすべての試料から化合物1および2の両方が検出された。 化合物1および2は、それぞれ分子式がC23H34O7およびC28H42O8であり、ロバスタチン誘導体である可能性がある。 これらの化合物はNMR分析により構造が確認され、新規の天然化合物である。 確定的な確認のために、ロバスタチンから化合物1と2を合成しているところである。 これらの化合物の混入経路については現在調査中である。 本研究で得られた知見は、健康食品に関連する健康被害の増大に対処するために利用できるであろう。
Graphical abstract→元文献を参照してください。
Figure 1 Chemical structures of compounds 1 and 2, lovastatin acid (3), and lovastatin (4)
Reference
- Information on Adverse Events associated with Beni-koji (Red Yeast Rice) related Products” Ministry of Health, Labour and Welfare https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/shokuhin/daietto/index.html. Accessed on 30 May 2024
https://link.springer.com/article/10.1007/s11418-024-01827-w
ニューロドクター乱夢随想録 