Takazono, T., Fujita, S., Komeda, T. et al. Real-World Effectiveness of Ensitrelvir in Reducing Severe Outcomes in Outpatients at High Risk for COVID-19. Infect Dis Ther (2024). https://doi.org/10.1007/s40121-024-01010-4ら
概要
はじめに
本研究の目的は、オミクロン時代に重症COVID-19の高リスク外来患者において、経口抗ウイルス薬であるエンシトレルビルの入院リスク軽減効果を評価することである。
方法
大規模な日本の健康保険請求データベースを用いた後方視的研究である。 2022年11月から2023年7月の間に初めてCOVID-19の診断を受けた重症症状の高リスク外来患者を対象とした。 18歳以上の外来患者を対象とした。 主要評価項目は、外来での診断・投薬日から4週間の全死因入院として、エンシトレルビル群（n＝5177）と抗ウイルス薬無投与群（n＝162,133）を比較した。 リスク比とリスク差は、IPTW（inverse probability of treatment weight）法により患者背景分布を調整した後に評価した。 副次評価項目は、呼吸および心拍モニタリング、酸素療法、人工呼吸器使用、集中治療室入室、全死亡の発生率とした。
結果
IPTW調整後のエンシトレルビル群（n = 167,385）と抗ウイルス治療なし群（n = 167,310）の全死因入院のリスク比は0.629［95％信頼区間（CI）0.420, 0.943］であった。 リスク差は-0.291［95％CI – 0.494, – 0.088］であった。 呼吸モニタリング、心拍モニタリング、酸素療法の発生率はいずれもエンシトレルビル群で低かった。 人工呼吸器の使用、集中治療室への入室、および全死因死亡は、イベントが限られていたため評価が困難であった。
結論
全死因による入院の発生率は、抗ウイルス治療なし群よりもエンシトレルビル群で有意に低かったことから、エンシトレルビルは重症COVID-19のリスクを有する患者において有効な治療法であることが示唆された。
平易な要約
COVID-19は、重篤な健康状態にあり免疫系が弱っている患者にとって依然としてリスクがあり、重症化する可能性が高い。 いくつかの研究で、経口抗ウイルス薬が重症化予防に有効である可能性が示されている。 本研究では、SARS-CoV-2ウイルスのオミクロン変異株による重症化リスクのある外来患者において、経口抗ウイルス薬であるエンシトレルビルが入院予防に役立つかどうかを評価することを目的とした。 2022年11月から2023年7月までの間に重症化する危険性があり、COVID-19と診断された外来患者に焦点を当て、日本の大規模な健康保険データベースの医療記録を用いて、エンシトレルビルを投与された患者の入院率を、抗ウイルス治療を受けなかった患者と比較した。 呼吸および心拍数のモニタリング、酸素療法、人工呼吸器の使用、集中治療室への入室、全死因死亡も評価した。 その結果、エンシトレルビルを投与された患者は、抗ウイルス治療を受けなかった患者と比較して入院リスクが低いことが判明した。 また、エンシトレルビル投与群では呼吸・心拍モニタリングや酸素療法の実施率も低かった。 しかし、人工呼吸器使用、集中治療室入室、全死亡に対する影響を評価することは、評価対象集団のイベント数が少ないために困難であった。 これらの所見から、エンシトレルビルは重症COVIDのリスクを有する患者の入院リスクを減少させる有効な治療法であると思われる。
Fig. 2
Incidence and risk of events in patients with risk factors in ensitrelvir treatment group and no antiviral treatment group. CI confidence interval, ICU intensive care unit, IPTWinverse probability of treatment weighting, RD risk difference, RR risk ratio
Figure 3.
Adjusted cumulative incidence of all-cause hospitalization in high-risk patients in the ensitrelvir treatment group or the no antiviral treatment group
考察
重篤な症状を発症するリスクのあるCOVID-19患者を対象としたこのレトロスペクティブデータベースコホート研究において、エンシトレルビルは入院のリスクを有意に低下させることがわかった。 オミクロン変異株は以前のCOVID-19の変異株よりも重症度が低く [22] 、ワクチン接種済みおよび/または以前にCOVID-19に罹患していた集団の割合が増加していた。 しかし、入院を含む重篤な事象は季節性インフルエンザ [21] よりも依然として頻度が高く、補足的な解析により、高リスク因子の大部分が入院の可能性と関連していることが明らかになった。 したがって、抗SARS-CoV-2薬は、特に高リスク患者における重症化を抑制するために重要であると考えられた。 COVID-19の重症化リスクが高いオミクロン変異株感染患者において、リトナビルでブーストしたニルマトルビルおよびモルヌピラビルの入院リスクに対する効果がいくつかの研究で示されている[4,5,6,8,9]。 しかし、本研究は、実世界のデータを用いて、高リスク患者の重症化レベルを低下させるエンシトレルビルの効果を示した初めての研究である。
COVID-19ワクチン接種の有病率が高く、オミクロン変異株が優勢であった時期には重症SARS-CoV-2感染率が低下していたことが報告されているため、前向きランダム化比較試験で重症化のリスク低減を評価することは困難である。 インフルエンザの研究では、オセルタミビルやその他の抗ウイルス薬の臨床試験において、症状の緩和とウイルスの減少がエンドポイントとして使用され[23]、重篤なイベントのリスク低減は、十分な実データが蓄積されてから評価された[24, 25]。 このため、インフルエンザの研究では、早期の抗ウイルス薬投与がウイルスの増殖を抑制し、その結果、重篤な事象が抑制されるというコンセンサスが高まっていた。 同様に、SARS-CoV-2のウイルス量は、COVID-19の重症度や重篤な症状の発現と関連している可能性がある［26］。 早期の抗ウイルス治療によりウイルス増殖が早期に抑制されれば、重篤な転帰が少なくなる可能性がある。 エンシトレルビルは、非臨床試験において、他の抗SARS-CoV-2薬と比較して、懸念される変異株全体において同等以上の抗ウイルス活性を示し［27］、臨床試験においても、リトナビルブーストのニルマトルビルやモルヌピラビルと同様の重症化抑制効果を示すことが期待された。
本試験では、全死因入院の発生率は、抗ウイルス薬無投与群に比べ、エンシトレルビル群で有意に低かった。 特にエンシトレルビルは、初期（7日目まで）の全入院率を抑制しているようであり、ウイルス量と重症度との間に想定される相関関係を裏付けている可能性がある[28]（図3）。 日本の保険請求ルールでは、重症心機能障害や呼吸機能障害のある患者やその危険性のある患者を常時監視する場合には、呼吸・心拍監視を考慮することが規定されており[21, 29]、救急外来受診を反映する可能性がある。
入院中の呼吸・心拍モニタリングのリスクも、抗ウイルス薬無投与群に比べ、エンシトレルビル群で有意に低かった。 その他の副次的イベント（酸素療法、人工呼吸器使用、ICU入室、および全死亡）の数が限られていたため、エンシトレルビル群でその数が少なかったことの統計学的有意性は確立されなかった。 しかし、これらの副次的エンドポイントは主要エンドポイントの所見を支持するものであり、イベント数が少ないエンドポイントについてはさらなる検討が必要である。
臨床の場では、医師はCOVID-19の重症度、関連症状、発症からの日数、ワクチン接種の有無に基づいて抗ウイルス剤を処方するかどうかを決定する。 これらのデータは本研究のデータベースには含まれていなかった。 この研究では、診断時のベースラインの症状の重症度、症状発症から診断までの日数、ワクチン接種の有無による調整が欠けていた。 日本におけるCOVID-19診療ガイドライン[18,19,20]では、発熱、咽頭痛、咳などの重篤なCOVID-19症状を有する患者に対してエンシトレルビルを推奨している。 このことは、エンシトレルビル治療を受けた患者ではCOVID-19が進行しやすかったことを意味しているのかもしれない。 この選択バイアスの可能性を考慮しても、エンシトレルビルは入院の相対リスクを37.1％減少させた。
65歳以上の患者はこの研究集団では2.4％であったが（表2）、オミクロンの支配的期間であった2022年1月から9月までの日本の70歳以上の患者は約7％であった[30]。 日本の健康保険制度にかかわらず、給付パッケージは基本的に変わらない。 JMDCのデータベースでは、すべての人が包括的平等医療保険に加入している。したがって、医療を求める患者集団の社会経済的要因には影響がないと予想される。
エンシトレルビルは研究対象集団の入院リスクを減少させた。 現在進行中のSTRIVE（Strategies and Treatment for Respiratory Infections & Viral Emergencies：呼吸器感染症およびウイルス性緊急事態に対する戦略と治療： Shionogi Protease Inhibitor） [31] などの現在進行中の研究や、より広範なデータセットを用いた他のレトロスペクティブ研究によって、さらなるエビデンスが得られる可能性がある。
限界
JMDCの健康保険請求データベースを用いたことから、いくつかの限界が生じた。 第一に、年齢は重症化の最も関連性の高い危険因子と考えられるが [32] 、退職者は雇用者ベースの健康保険組合に加入していないため、データベースに含まれる高齢者（65歳以上）の割合は低かった（約4％ [33]）。 この研究では、65歳以上の患者の2.4％しか含まれていなかったが、ad hoc解析では、エンシトレルビルを投与された患者における入院のリスク減少が示された。 このデータベースが日本の高齢化した人口統計を反映したものであったとしても、われわれの所見は一貫したものであろう。 第二に、このデータベースには患者のベースライン情報、特にCOVID-19の診断または発症から治療開始までの期間、COVID-19の重症度、ワクチン接種の有無に関する情報が含まれていない。 特に、オミクロン優勢期である2022年1月から9月までの日本におけるワクチン接種率は、全年齢で約80％、65歳以上で約95％と推定されているが[34]、患者がいつワクチン接種を受けたかによって、早期受診や抗ウイルス薬投与に対する意欲に偏りが生じる可能性がある。 したがって、いずれの群においてもベースライン時の患者背景を一致させることは不可能であり、今後の研究の方向性とすべきである。 第3に、主要評価項目は全死因入院であり、COVID-19以外の理由による入院も含まれている可能性がある。 請求データは医療費請求のためのものであるため、使用された病名は保険診療のために指定されたものであり、診断の正確性は不明である。 したがって、主観的解釈を含まない全死因入院が妥当なエンドポイントかもしれない。 第四に、保険請求データの一般的な限界である患者のコンプライアンスと治療アドヒアランスに関する情報の欠如は、現実の治療成績に影響を及ぼす可能性があるが、この限界はエンシトレルビル群にはその有効性を減弱させることによってのみ影響を及ぼす可能性があり、したがってエンシトレルビルの有効性に関する結論を変えるものではない。 この研究は後方視的コホート研究であるため、他にも測定不能な交絡因子があった可能性がある。 したがって、研究結果の科学的妥当性を高めるためには、包括的なベースライン情報とともに、日本の人口統計を反映させることを目的としたさらなる研究を実施する価値があると思われる。
結論
この実データベース研究では、すべての原因による入院の発生率は、抗ウイルス治療を受けなかった群よりもエンシトレルビル群で有意に低いことが明らかになった。 このことは、エンシトレルビルが重症COVID-19のリスクを有する患者にとって有効な治療選択肢となる可能性を示唆している。
https://www.shionogi.com/jp/ja/news/2024/06/240628_0.html
2024/06/28
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