予防的HPVワクチンがHPV型の有病率と子宮頸部病理に及ぼす影響

投稿日: 2024年5月25日 作成者: marugametorao

Effects of the Prophylactic HPV Vaccines on HPV Type Prevalence and Cervical Pathology 

by Ian N. Hampson

Division of Cancer Sciences, University of Manchester, Oxford Rd, Manchester M13 9WL, UK

Viruses 2022, 14(4), 757; https://doi.org/10.3390/v14040757

概要

現在の予防用HPVワクチンの接種プログラムは、2008年頃にほとんどの国で2価のサーバリックスHPV16/18ワクチンの導入とともに開始され、その後急速にガーダシル（HPV6/11/16/18）、そして最終的に2015年からはガーダシル9（HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58）が導入された。 現在、多くの研究により、ワクチンでカバーされたHPV型への感染と、その後の性器疣贅および/または子宮頸部新生物の発症を予防する能力が確認されているが、これは明らかに、性交渉開始前にワクチン接種を受けた若い女性においてより効果的である。 最も注目すべきは、ワクチン接種を受けた女性と受けていない女性の間で、ワクチン接種を受けたHPV型の有病率の減少が、同じ地理的位置のワクチン未接種女性でも観察されたことである。 さらに、ワクチンに関連したHPV型の置換が証明された研究がいくつかあり、ワクチンでカバーされた高リスクHPV型が、ワクチンでカバーされていない高リスクHPV型に置換され、このような変化は、同じ研究集団のワクチン接種女性と未接種女性でも観察された。 これらのことから、ワクチンによるHPV型の置換が、特にワクチン未接種の高齢女性において、どのような影響を及ぼすかは完全には明らかではない。

Keywords: 
HPV; vaccines; prophylactic; cervical cancer; HPV type-replacement; cervical intraepithelial neoplasia; CIN; superinfection exclusion

  1. はじめに

現在、サーバリックスまたはガーダシルによる予防ワクチン接種が、性交渉開始前およびHPV感染前に行われることが、感染およびその後の子宮頸部上皮内新形成（CIN）の発症を予防するのに最も効果的であることを示す多くの報告がある。 実際、コスタリカで行われた最近の研究では、2価のサーバリックスHPV 16/18ワクチンについてこのことが確認された[2]が、同じ地域でサーバリックスワクチンを接種した女性には、病気を引き起こす非HPV16/18型が依然として存在していることは明らかである[3]。 さらに、サーバリックスとガーダシルの使用を強力に支持する多くの研究結果にもかかわらず、これらの使用に関連する有害事象に関する懸念が依然として存在する。 例えば、HPVワクチン接種の時期が、何らかの感染と同時期に近接している場合、慢性疲労症候群のリスクが増加することが報告されている [4] 。 さらに、ごく最近の研究では、診断されていない既存の肥満細胞活性化症候群がHPVワクチン接種によって悪化する可能性も指摘されている［5］。 しかし、これらは少数の症例に基づく関連研究であり、因果関係を証明するものではない。
ワクチンの有効性に関しては、生殖器上皮に感染することが知られているHPVは50種類以上あり、そのうちの～14種類が高リスク（HR）であり、その他は高リスクまたは低リスクの可能性が高い（LR）であることは注目に値する。 さらに、ある型の確立したHPV感染は、交差型免疫 [6] や重複感染排除 [7] を刺激することにより、他の型への感染感受性に影響を及ぼす可能性がある。 このことから、子宮頸部には、性行為によって感染する様々なHPV型のメタコミュニティが存在する可能性がある。 このように複雑であることから、現在のHPV型特異的ワクチンが、ワクチン非適用のHPV型および関連する異形成にどのような影響を及ぼすかは完全には明らかではなく、いくつかの基本的な疑問が提起されている: ワクチン接種を受けた女性において、ワクチンでカバーされた高リスクHPV型はワクチン非接種の高リスクHPV型に置き換わっているのか、また、CINや癌の発症リスクの増加に関して、このことは経時的にどのように反映されるのか。 ワクチン接種を受けた女性で観察されたHPV型と疾患有病率の変化は、性行為感染によって同じ地理的位置のワクチン接種を受けていない女性に広がるのでしょうか？

  1. ワクチン接種後のHPV型有病率の変化

HPVの自然な交差型免疫は、ワクチンによって誘導された交差型防御と相互作用するため、前述の疑問に対する答えは一筋縄ではいかない[6]。 後者が弱い場合、HPV型の置換が起こるのに必要な時間が長くなる可能性が推測されており、このことが観察されるにはまだ時期尚早であることを示している[6]。 にもかかわらず、ワクチンに関連したHPV型の置換が、スペインの2つの自治州の女性45,363人を対象とした横断研究で最近報告された。 35種類のHPVの有病率は、ワクチン接種前（2002～2007年）とサーバリックスまたはガーダシル接種後（2008～2016年）の両方で分析された[8]。 LR型HPV6/11感染はワクチン接種後に有意な減少を示し、HPV16もこの期間に減少したが統計的有意差には至らなかった。 最も注目すべきは、ガーダシルではカバーされないHR31型、52型、45型がすべてワクチン接種後に有病率の有意な増加を示したことであり、これは明らかにHPV型の置換を支持している。 さらに、31型、52型、45型はガーダシル9でカバーされているが、HR HPV 35型、39型、56型、59型、68型はこのワクチンではカバーされておらず、ワクチン接種後の集団でも有病率が増加したことは重要である（[8]の補足資料、追加データファイル参照）。 これらの観察は、2008年から2019年にかけて、ニューヨーク市の思春期特有の保健センターで、ワクチン接種を受けた思春期および若年成人女性のHPV感染率を評価した最近の研究と一致している［9］。 これらの著者らは、ワクチンでカバーされるHPV型の発生率はこの期間に減少したものの、ワクチン以外の型の発生率は増加したことを発見した（[9]の図1および2）。 実際、ストックホルムの青少年クリニックでも同様の研究が行われ、2008年から2018年の間に、ワクチン接種女性と未接種女性の両方で、ワクチンでカバーされたHPV型の有意な減少が示された[10]。 しかし、ワクチンでカバーされていない高リスクHPV型も、やはりワクチン接種女性とワクチン未接種女性の両方で、この期間に有意に増加したことが判明した（[10]の図1参照）。 ワクチン未接種の女性において、ワクチン非適用のHR型HPVの有病率の増加がどのような影響を及ぼすかを予測することは困難であるため、ワクチン接種後の女性からワクチン未接種の女性へのHPV型有病率の変化が観察されたことは懸念すべきことである。 不思議なことに、広範囲に及ぶ全国的なワクチン接種プログラムにもかかわらず、スウェーデンでは現在、子宮頸がんの発生率が増加の一途をたどっている[11]。

  1. 子宮頸部異形成に関連したHPV型有病率のワクチン接種後の変化

これまで述べてきた知見は、子宮頸部異形成とは無関係に、ワクチン接種がHPV型の有病率に及ぼす影響について分析したものであり、この点についても評価すべきことは明らかである。 この点に関して、北イタリアで実施されたごく最近の研究では、2005年から2019年までの15年間にコルポスコピーを受診した21～65歳のパップスメア異常のある5807人の女性のHPV型とCIN状態を評価した[12]。 コルポスコピーによる生検を受けた3475人の女性を分析したところ、CIN1と診断された21～29歳の女性では、HPV 16および31の発生率が時間依存的に減少していた。 しかし、これは30歳以上の女性では見られず、CIN2の女性ではHPV16罹患率の減少は観察されなかった。 さらに、すべての年齢層で、HPV陰性または型不明のHPV陽性病変に加え、ワクチン非接種HPVの検出も同様に増加した。 本研究は、ワクチンによるHPV型の置換を明確に支持している。最も重要なことは、年齢や子宮頸部病変の重症度にかかわらず、ガーダシル9が標的とする7種類のHR-HPVの有病率はすべて変化しなかったことである。 これらの結果は、2008年から2015年にかけて米国の5つの州で実施された、18歳から39歳の女性における16,572のCIN2病変の発生率を分析した研究と一致している[13]。 検診を受けた女性では、18～24歳の女性でCIN2の発生率が経時的に減少したのに対し、25～39歳の女性では顕著な増加が認められた。 さらに、CIN3についても同様の傾向が認められた。 日本では2010年にHPVワクチン接種プログラムが開始され、2021年に再開されたものの、有害事象への懸念から2013年に中止された。 OCEAN（Osaka clinical research of HPV vaccine）研究では、2010年から2015年にかけて、12歳から18歳の女性2814人のコホートにおいて、ワクチン接種の効果を評価した[14]。 このうち170人の女性について、20～21歳の時点で子宮頸部細胞診／病理検査とHPV型の検査を行い、同じ年齢層と地域の877人の女性からなるワクチン未接種コホートと比較した。 小規模な研究であるが、いくつかのHR型HPV、特にHPV16/18の全体的な有病率の減少が観察された；しかし、他の研究と一致して、HR型56および35の有病率の増加もワクチン接種女性とワクチン未接種女性で観察された。 これらの群間で細胞診と病理検査を比較したところ、ワクチン接種女性では低悪性度CIN1病変がわずかに増加したが、ワクチン未接種群では4つのCIN2′が検出されたのに対し、この群では高悪性度CIN2/3病変は検出されなかった。 この研究結果は、HPVワクチンのワクチン対象HPV型に対する有効性と、ワクチン非対象型に対するある程度の交差防御を明確に裏付けている。 しかし、この研究は、短期間であっても、ワクチン接種に関連したHPV型の置換についてある程度のエビデンスを提供しており、ワクチン未接種の高齢女性における潜在的な長期的影響については言及していない。

  1. ワクチン接種後の子宮頸癌発生率の変化

子宮頸癌の発症には通常10年程度かかるため、前述の研究では、その後の癌発症の指標として、HPV型の有病率とCINの発生率に対するワクチンの効果を分析した。 にもかかわらず、侵襲性疾患の発生率は、少なくともワクチン接種後安定しているか、中程度の減少を示すと予想される。 しかし、United States Cancer Statistics（USCS）のデータベースを用いて、1999年から2017年の間に、米国の15～29歳の女性を対象に子宮頸がん罹患率に関する研究が行われた[15]。 これは、15～24歳の女性では罹患率の減少を示したが、2012年から2017年にかけて、25～29歳の女性は同期間に増加を示した。 さらに注目すべきは、2008年のワクチン接種開始以前、米国における若年層の子宮頸がん発生率は全体で90例と非常に低く、25～29歳では363例と4倍に増加していることである。 とはいえ、これらの数字は、同時期に30～39歳の女性で診断された1663例よりはるかに低い[16]。
スウェーデン[11]における子宮頸がん罹患率の増加傾向はすでに議論されており、ノルウェーとフィンランドでもワクチン接種後の増加傾向が報告されている（[17]2022年2月28日閲覧）。 さらに、英国でも25～40歳の高齢女性で増加が観察されている（[18]2022年2月28日アクセス）。

  1. 経済的影響の可能性

現在のHPVワクチンについて行われる費用対効果分析（CEA）は、予防期間、交差型予防の程度、HPV型置換の程度に依存する[19]。 このように、先に述べた観察結果がCEAに大きな影響を与える可能性があることは明らかである。 最も注目すべきは、ワクチン接種を受けた女性とワクチン未接種の高齢女性との間で、ワクチンに関連したHPV型有病率の変化が同じ地理的位置で間接的に伝播するという知見がまだ評価されていないことである。 実際、ワクチン接種によって得られる質調整生存年（QALY）の推定コストは、30歳以上のキャッチアップワクチンを受けた成人で著しく増加することが示されている[20]。 資源が限られている場合、全体的なワクチンの有効性を損なう可能性のある要因（ひいてはCEAに影響する要因）は慎重に考慮されなければならないからである。

  1. 結論

前述の研究を総合すると、ワクチンに関連した直接的および間接的な群発効果が明らかに証明されており、ワクチンおよび非ワクチン対象HPV感染症の罹患率の変化は、ワクチン接種女性とワクチン未接種女性との間で経時的に伝播している。 最も重要なことは、ワクチン接種を受けていない高齢の女性において、このような変化が及ぼす潜在的な影響を注意深く監視することが重要であるということである。このような場合、ワクチンに関連した交差型防御がなく、異所性転帰の可能性が高まる可能性がある。

References

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