コロナの波をつくるもの 変異と科学的対応 【新型コロナと闘う その先の世界へ】
デモクラシータイムス 2021/09/17
児玉龍彦さん（東大先端研）と金子勝さん（立教大）のお二人にうかがう「新型コロナと闘う」シリーズ。人流制限で感染は制御できません。日本のだけではなく世界を見て、コロナウイルスのゲノム解析、遺伝子工学的な分析を含め科学的知見をもとに、必要な対策を講じなければ、コロナの波に翻弄され続けて経済活動も再生できないことは明らかです。今回は、なぜコロナの感染者数が急激に増加しさらに急激に減少するのか、谷の深さは毎回徐々に浅くなり、次の変異が生じて新たな波をつくるメカニズムはどうなっているのかという基本から始めて、今だからこそ採るべき対策を提案します。
児玉先生の解説
「エラーカタストロフの限界」を超えるコロナウィルス変異への対応」
なぜ感染者は波を描いて増えるのか？
感染の波ごとに異なる変異株が増えてくる
Eigen の「エラーカタストロフ」の限界
増殖を加速する変異が生まれる
早く増殖するウイルスが増える
さらに変異が入ると自壊する
感染性が低下する
免疫不全の人で変異が増える 無症状の長期感染の間に変異が起こりワクチンの効かない変異が出てきた
Eigenのエラーカタストロフの限界を超える変異がで出てきた。
当初の校正機能があり、変異しにくく、ワクチンでの集団免疫は達成しやすいという想定は裏切られた。
感染性の増す変異、治療抵抗性の変異、増殖の早い変異
Case study: prolonged infectious SARS-CoV-2 shedding from an asymptomatic immunocompromised individual with cancer
Victoria A Avanzato et al.
Cell 183 (7), 1901-1912. e9, 2020
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.049
•Persistent SARS-CoV-2 infection and shedding in immunocompromised individual
•Infectious SARS-CoV-2 isolated up to 70 days after diagnosis
•Observed within-host genetic variation with continuous turnover of viral variants
•SARS-CoV-2 isolates from the individual do not display altered replication
Persistence and evolution of SARS-CoV-2 in an immunocompromised host
Bina Choi, et al.
New England Journal of Medicine 383 (23), 2291-2293, 2020
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2031364
SARS-CoV-2 Whole-Genome Viral Sequencing from Longitudinally Collected Nasopharyngeal Swabs.
系統解析では、持続的な感染とウイルスの進化の加速が確認された（図1AおよびS6）。アミノ酸の変化はスパイク遺伝子と受容体結合ドメインに多く見られ、それぞれウイルスゲノムの13％と2％を占めていたが、観察された変化の57％と38％を占めていた（図1B）。ウイルスの感染力を調べると、75日目と143日目の鼻咽頭サンプルに感染性ウイルスが確認された（図S7）。イムノフェノタイピングとSARS-CoV-2特異的B細胞およびT細胞反応を表S2および図S8〜S11に示す。
ほとんどの免疫不全者はSARS-CoV-2感染を効果的に除去することができるが，この症例は，免疫不全状態に伴う持続感染5とウイルス進化の加速の可能性を浮き彫りにしている。
免疫不全の人体内で変異が加速
人体内でコロナウイルスは混ざり者の「亜種」Quasispeciesである
参照リンク
quasispecies
多種性．quasi-speciesとも表し，類似的な種（亜種）およびその特性を示す．RNAウイルスなどはゲノムに変異が入りやすいために同じ環境下で増殖しても，異なる特徴を示すウイルス集団が存在するようになる．これによって宿主免疫系を回避したり抗ウイルス剤に耐性を示すウイルスが出現する．
実験医学 2008年11月号 Vol.26 No.18
https://www.yodosha.co.jp/jikkenigaku/keyword/535.html
インドのデルタ株の感染も約3ヶ月で低下する。(ワクチン接種ない状況) ただし、ベースラインは以前の約3倍
系統樹で解析すると、波を経て幹のウイルス群(Basal Clade)が増加する、テキサス大学ヒューストンのグレープ
The phylogenetic relationship within SARS-CoV-2s: An expanding basal clade
Steve Shen, Zhao Zhang, Funan He
Molecular Phylogenetics and Evolution 157, 107017, 2021
ハイライト
– SARS-CoV-2sや他のウイルスにおいても、最も変異の少ないクレードを検索する方法を提案している。
– 最も変異の少ないSARS-CoV-2クレードをベンチマークとして、SARS-CoV-2sの変異率を正確に推定できる。
概要
COVID-19パンデミックの原因は、未だにその起源が謎に包まれている重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）である。本研究では、収集したSARS-CoV-2のゲノム配列から、SARS-CoV-2のベースとなるクレードを検索する手法を開発した。
まず、SARS-CoV-2の全ゲノム配列のアラインメントから変異部位を特定した。次に、すべてのSARS-CoV-2の変異部位の数を一対一で比較することにより、最も変異の少ないクレードを特定し、これをparsimony principle（単純回帰原理）に基づくベーサルクレードとした。
最初の解析では、168個のSARS-CoV-2の配列（2020/03/04までのGISAIDデータセット）を用いて、7カ国の33個の同一のウイルス配列を含むベーサルクレードを同定した。
驚いたことに、2回目の解析では、367個のSARS-CoV-2の配列（GISAIDデータセット、2020/03/17まで）を用いて、ベーサルクレードには51個のウイルス配列が含まれており、18個の配列が追加された。
さらに大規模なNCBIデータセットでは、2020/04/04までにこのクレードが85個のユニークな配列で拡大していることが分かった。クレードの拡大は、最も変異の少ないSARS-CoV-2の配列が少なくとも4ヶ月間は複製され、拡散していたという冷厳な事実を物語っている。
コロナウイルスは、ゲノム複製の忠実性を確保するために、RNAの校正機能を持っていることが知られている。
興味深いことに、非構造タンパク質13～16（Nsp13-Nsp16）を持たないSARS-CoV-2は、異常に高い突然変異率を示すことがわかった。この結果は、SARS-CoV-2が前例のないRNA校正能力を持ち、長期間の感染後もゲノムを無傷で維持できることを示唆している。また、今回の解析では、SARS-CoV-2が種を超えてヒトの宿主に適応するための正の選択イベントが、発生前に達成されていた可能性が示された。
Fig. 2
The maximum likelihood tree of 168 SARS-CoV-2s. Red filled circle indicates clade 1 (basal clade). Red hollow circle indicates the intermediate type between the basal clade and the other four clades. Light-blue triangle indicates clade 2 (C to T at …
図2では、クレード1がベースとなるクレードで、33のSARS-CoV-2の配列が含まれている。これらの配列は同一である。クレード2と3は基準位置8782でCからTへの変異を共有しているが、クレード3は基準位置29095でCからTへの変異を追加している。クレード2には35個の配列があり、クレード3には11個の配列がある。クレード4には、ORF3aタンパク質にグリシンからバリンへの変化をもたらすGからTへの変異が参照位置26144にあるSARS-CoV-2の配列が23個含まれる。クレード5には、ドミナント変異（10個以上の配列に繰り返し現れる変異）を持たないSARS-CoV-2の配列が43個含まれる。
4.考察
本研究は、SARS-CoV-2sの発生後の進化的関係を解明することを目的としている。最初の解析（GISAIDデータセット、2020/03/04まで）では、7カ国から得られた33個の配列からベーサルクレードを発見した。
2回目の解析（GISAIDデータセット、2020/03/17まで）では、ベースとなるクレードは10カ国に拡大し、51の配列が見つかった。より大規模なNCBIデータセットでは、このクレードは85配列で拡大している。ベースとなるSARS-CoV-2については、最も早い採取日が2019/12/26で、最も遅い採取日が2020/04/04なので、少なくとも3ヶ月間は変異に対する免疫があったことになる。
彼らの平均的な4日間の潜伏期間のため、SARS-CoV-2sは我々が検出する前に広がってしまう可能性がある（Linton et al. 彼らの並外れたRNA校正能力は、SARS-CoV-2の進化的関係をさらに曖昧にした。
このように、SARS-CoV-2の起源は依然として不明である。この疑問に答えるための最良の方法は、SARS-CoV-2の自然宿主を見つけることである。 SARS-CoV-2は、感染という点では完璧なウイルスである。潜伏期間は約4日である(Linton et al., 2020)。極端な例では、27日の潜伏期間が報告されている。無症候性のSARS-CoV-2キャリアは、このウイルスを他人に感染させる可能性がある（Bai et al.、2020年）。
そのため、SARS-CoV-2を感染の初期段階で検出することは本当に難しい。我々の最初の解析（2020年3月4日までのGISAIDデータセット）では、ベーサルクレードには33個の同一のSARS-CoV-2配列があり、これは最初の解析で使用した全配列の約5分の1であり、パンパシフィック地域全体から集められたものであることがわかった。
2回目の解析（2020年3月17日までのGISAIDデータセット）では、ベーサルクレードは51個の同一のSARS-CoV-2に拡大し、10カ国をカバーしていることがわかった。武漢で発生したCOVID-19で発見されたSARS-CoV-2は、その後、ヨーロッパでも出現した。ベースとなったSARS-CoV-2は、数十万人とは言わないまでも、数万人に感染したはずである。
感染した人数と対象となった地域を考えると、ベースとなったSARS-CoV-2は、高い伝染力と低い検出力を持つスーパーウイルスと言える。
我々は、3つの異なる方法でSARS-CoV-2の系統樹を構築し、3つのバッチのデータに基づいた。どの方法も満足のいく結果は得られなかった。地理的に離れた場所にある2つの分類群は，しばしば一緒にクラスタリングされる。したがって、SARS-CoV-2の系統樹分析は、感染経路よりもその分類に適していると考えられる。
今のところ、SARS-CoV-2の起源はまだ不明である。NCBIデータセットの系統樹を見ると、少なくともその分類には信頼性があり、同じ主要な変異を持つSARS-CoV-2はたいてい一緒にクラスタリングされている。問題は、同じグループのSARS-CoV-2が常に複数の大陸をカバーしていることである（補足データ3）。これは、SARS-CoV-2からの警告的なメッセージであり、「1つのSARS-CoV-2を見つけたら、それはもう至る所に存在している」ということである。
SARS-CoV-2の遷移-転換バイアスは、最初の解析では3.058、2回目の解析では3.955であった。これは、SARS-CoV-2のゲノムが世界的に伝播している間に、より安定していることを示唆している。
また、SARS-CoV-2のゲノムには有意な正の選択シグナルが検出されなかったことから、SARS-CoV-2で観測されたわずかな変異はほとんどが中立的なものであることが示唆された。SARS-CoV-2の進化については、「なぜこのウイルスはこれほどゆっくりと進化するのか」という疑問がある。
その答えは，SARS-CoV-2のRNA校正能力と複製忠実度を担う複製酵素ポリプロテインをコードするorf1abタンパク質にあるかもしれない。SARS-CoV-2はnsp13を失ってnsp16になり、非常に速い進化を遂げた。nsp14は複製忠実度に必要であり、コロナウイルスにおけるRemdesivirの抗ウイルス効果を媒介することが証明されている（Agostiniら、2018年、Denisonら、2011年）。
今のところ、SARS-CoV-2′のnsp遺伝子の生物学的特性はまだ理解されていない。それらは、このウイルスに対抗するための鍵を握っているかもしれません。
結論として、SARS-CoV-2は非常に安定した伝染性ウイルスであり、検出率は低い。もし、COVID-19の患者が適切な治療を受けられなければ、このウイルスはその壊滅的な力を発揮し、インフルエンザよりもはるかに高い死亡率を示すことになる。COVID-19のデビューは超拡散イベントであり、現在はすでに世界的な危機となっている。封じ込めるためには、あらゆる厳しい手段を講じる必要がある。
https://doi.org/10.1016/j.ympev.2020.107017
イギリスは、7/19規制緩和して失敗
アメリカは州ごとの格差、フロリダ、テキサスが感染者が多い
台湾は入国規制が有効: アルファ株で止めた
感染の波を生み出す社会的理由もある
波の上昇期は、感染者の追跡、医療体制の整備、一般行動抑制
波の下降期は、重症者対応、家庭内、事業社内の抑止、遠距離拡散の抑止
間期は、感染集積地、次の変異の予測、検疫の強化
感染集積を制圧する
区民(希望者)全員のPCR検査が必要である。また、学校、事業所で、PCRと抗体の検査を行い、サーベイを徹底し、陽性者はゲノム解析を行い、新規の変異株の早期発見が重要になる
感染の「波」に振り回される政府•分科会
デルタ株はこう進化した
SARS-CoV-2 B. 1.617. 2 Delta variant replication and immune evasion
Petra Mlcochova, et al.
Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03944-y
SARS-CoV-2のB.1.617.2（Delta）変異株は、2020年末にマハラシュトラ州で初めて確認され、B.1.617.1（Kappa）やB.1.1.7（Alpha）などの既存の系統を凌駕してインド全土に広がった。
In vitroにおいて、B.1.617.2は、D614Gを持つ野生型（WT）のWuhan-1と比較して、回復者の血清中和抗体に対する感受性が6倍、ワクチン誘発抗体に対する感受性が8倍低いことがわかった。
B.1.617.2に対する血清中和力は、ChAdOx-1とBNT162b2のワクチン接種者で低かった。B.1.617.2スパイクのシュードタイプウイルスは，受容体結合ドメイン（RBD）およびN末端ドメイン（NTD）に対するモノクローナル抗体に対する感受性が低下していた。
B.1.617.2は、B.1.1.7と比較して、気道オルガノイドおよびヒト気道上皮系で高い複製効率を示し、B.1.617.2スパイクはB.1.1.7と比較して主に切断された状態であることがわかった。
B.1.617.2スパイクタンパク質は、WTスパイクと比較して、中和抗体による阻害を受けにくい高効率なシンシチウム形成を媒介することができた。
さらに、B.1.617.2はB.1.617.1と比較して高い複製能力とスパイクを介した侵入能力を有しており、B.1.617.2の優位性を説明できる可能性があることがわかった。
系統が混在していた時期にインドの3つの施設でSARS-CoV-2に感染した130人以上の医療従事者を対象にした解析では、B.1.617.2に対するChAdOx-1ワクチンの有効性が、非B.1.617.2と比較して低下していることが確認されたが、交絡が残っている可能性もある。高度な適合性と免疫回避性を有するB.1.617.2 Delta変異株に対するワクチン効果の低下は、ワクチン接種後の感染対策を継続する必要がある。
Delta variant triggers dangerous new phase in the pandemic
Scientists are probing why a fresh set of viral mutations may soon dominate the world
23 JUN 2021BYKAI KUPFERSCHMIDT, MEREDITH WADMAN
回避行動の様子 スパイクタンパク質のN末端ドメイン（左）には、強力な抗体がウイルスに取り付く「スーパーサイト」がある（中）。この部分に変異があると（右）、抗体が結合できなくなる。
伝播性の増加と免疫回避という2つの効果を切り離すことは困難ですが、「Delta変異株は、免疫を回避する能力ではなく、伝達性によって引き起こされたと言えるでしょう」とWellcome Trustの責任者であるJeremy Farrar氏は述べています。
オックスフォード大学の進化論的ウイルス学者であるアリス・カッツーラキス氏は、「もしアルファが野生型よりも約50％伝播性が高く、デルタがアルファよりもさらに50％伝播性が高いとすれば、初期株の2倍以上の伝達性を持つウイルスということになります」と付け加えています。
つまり、ワクチン接種率の低い国や集団では、新たに大きな流行が起こる可能性が高いということです。クチャルスキーによれば、もしも感染拡大の速さが「ウイルスの基本的な性質によるものだとしたら、世界の他の地域にとっては破滅的なニュースです」。
これに加えて、デルタはアルファよりもワクチンを接種していない人を病院に入れる可能性が高いかもしれません。イギリスでの初期のデータによると、入院のリスクは2倍になる可能性があります。これらの特徴が相まって、アフリカで大きな問題を引き起こす可能性があるとスワミナサンは言います。「アフリカでは十分な酸素が供給されず、病院のベッド数も足りません。また、アフリカで入院した人の予後は、他の国に比べて悪いことがすでにわかっています。「ですから、若年層であっても、死亡率が高くなる可能性があります」。
変異が抗体の働きを阻害する可能性
科学者たちは、デルタがなぜ危険なのかを調べ始めたばかりです。彼らは、ウイルスの表面を飾り、ヒトの細胞に侵入するためのタンパク質であるスパイクをコードする遺伝子の9つの突然変異に注目している。重要な変異の1つであるP681Rは、ウイルスがヒトの細胞に侵入するための重要なステップである、ヒトの酵素がタンパク質を切断する場所であるフリン切断部位のすぐそばのアミノ酸を変化させる。5月下旬に発表されたプレプリントによると、Alpha変異株では、この部位に変異があると、より効率的に切断されることがわかった。研究者らは、このことがウイルスの感染力を高める可能性があると指摘している。
https://www.science.org/news/2021/06/delta-variant-triggers-dangerous-new-phase-pandemic
http://blog.with2.net/link.php/36571
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